中枢胶质细胞及活性分子参与形成带状疱疹后神经痛的机制研究

带状疱疹后神经痛（PHN）慢性迁延，经久难愈，是带状疱疹最严重的并发症，然而其机制尚不明了。以往认为外周神经纤维变性和炎症是PHN的主要原因，然而最近报道PHN的发病与中枢神经系统（脊髓和大脑）也有密切关系。本课题组前期研究发现，在PHN大鼠模型脊髓和大脑痛觉调控区域星形胶质细胞和小胶质细胞处于激活状态，并且抑制胶质细胞具有明显镇痛作用。于是我们假设：中枢胶质细胞的激活有可能诱导和维持了PHN，胶质细胞激活时释放的各种活性分子作用于中枢突触传递的各个环节，从而增强突触可塑性和痛觉信号传递。本项目通过观察大鼠中枢胶质细胞在PHN时不同阶段的时空活化状态，探讨"胶质细胞-活性分子-神经元"正反馈信号通路在PHN的诱导和维持中所起到的作用，从而揭示胶质细胞在PHN时参与调节中枢神经突触可塑性的机理，从全新的角度探寻PHN的病理生理机制，为临床诊疗PHN提供新的理论依据。

疱疹后神经痛是罹患带状疱疹后最常见的并发症，其临床症状主要是在之前疱疹所波及的皮节区范围内发生的自发性疼痛、痛觉过敏和感觉迟钝等。PHN的主要发病原因可能是潜伏于患者颅神经节、背根神经节以及整个神经轴上的自主神经节内的带状疱疹病毒再次激活而产生的相应复杂的级联反应所导致的。以往的研究发现，抑制中枢系统胶质细胞能有明显的镇痛作用。TRPV1受体是一种非选择性钠/钙离子通道，被描述为“温热感受器及热伤害传感器”，主要表达在伤害性传入神经纤维（C类纤维）上。 因此TRPV1可能参与调节RTX致痛模型大鼠痛阈的变化。神经病理性痛模型如脊神经结扎模型及坐骨神经结扎模型中，pJNK于脊髓背角的星型细胞内呈现特定时间点的高表达状态，JNK可能亦参与调节RTX致痛模型大鼠痛阈的变化。脊髓背角iNOS的活性和蛋白表达水平也相应地显著升高。 iNOS 可能与 PHN 存在密切联系并PHN痛觉过敏和异常疼痛的形成过程中发挥着重要作用，应用 iNOS 的抑制剂或清除剂，应能达到镇痛效果。. 结果显示RTX致痛模型大鼠脊髓TRPV1与JNK的表达变化分别与热痛阈及机械痛阈的变化规律在时间窗上基本一致。提示脊髓TRPV1与JNK可能参与PHN病人痛阈变化的调节：TRPV1参与调节热痛阈，JNK参与调节机械痛阈。NOS对疼痛的调控主要集中在脊髓背角的 I 和 和 II 层。NOS 就是在此完成对疼痛的调控。NOS的表达变化和痛觉阈值的高低呈显著的负相关。iNOS 的启动子结合位点能与 NF-κB 结合，激活 NOS，产生过量的NO，间接地激活 c-fos引起广泛的生物学效应，介导了突触可塑性改变和中枢敏化形成痛觉过敏。. 本实验研究结果发现对于PHN患者发生热触觉迟钝（热痛阈升高）时，若能够在早期及时鞘内给予TRPV1抑制剂可能存在较好缓解效果；同理，PHN患者发生机械痛敏（机械痛阈降低）时，若能够在其维持期鞘内给予JNK抑制剂可能存在较好镇痛效果。诱导型一氧化氮合酶iNOS参与并在PHN痛觉过敏和异常疼痛的形成过程中扮演了重要角色。以上结果对于PHN 病理发生机制有了进一步认知，对于预防和治疗带状疱疹后遗神经痛提供新的更为合理的理论补充，并对在临床上在开发新一代的镇痛药物方面具有实际意义。