多靶点铂（Ⅳ）配合物：同时释放顺铂和活性配体

Pt (IV) complex is a precursor drug of cisplatin. Based on the advantages of structural diversities, complexity (or chirality) of natural products. In this project, four kinds of natural organic acid molecules containing 4-hydroxyl phenyl acetic acid as the nucleus and five kinds of indole alkaloids and their derivatives with different anti-cancer mechanisms or tissue-oriented were introduced into the cisplatin axial framework to construct Pt (IV) complexes with different skeletons, which simultaneously releases cisplatin with highly potent anticancer activityn and active ligands on the axis that have synergistic effects through different mechanisms on different cell targets. The Pt (IV) complexes contribute to multi-target and dual-inhibition actions, targeted transport, the high selectivity of cancer tissue, and low side effects as well. The structure-activity relationship of structures, activities, drug resistance and toxicity is evaluated by investigating the cytotoxic activities of Pt (IV) complexes against common tumor cell lines, cisplatin-resistant cell lines and the toxicity of normal cell lines. The anti-tumor mechanism of Pt (IV) complex towards the tumor cell apoptosis, the signal pathway and protein regulation is investigated based on the molecular biology. The research results will provide the theoretical and experimental basis for the synthesis of novel highly effective anti-tumor inorganic drugs and contribute to great significance for cooperation, development of interdisciplinary and the lead compounds and comprehensive use of plant resources.

Pt（IV）配合物是顺铂的前体药物。本项目利用天然产物结构多样性、复杂性（或手性）优势，把具有不同抗癌机制或具有组织导向的含4-羟基苯乙酸为母核的四种天然有机酸分子和含吲哚环的五种生物碱及其衍生物引入顺铂轴向骨架中，构建不同骨架、不同药效团的Pt（IV）配合物，在保留顺铂高效的抗癌活性的同时，轴上被释放的小分子通过不同的细胞靶标上的不同机制起协同作用，达到多靶点多重抑制、靶向运输，药物对癌组织的选择性高、毒副作用低的目的。通过研究Pt（IV）配合物对普通肿瘤细胞株、顺铂耐药细胞株的细胞毒活性，以及正常细胞株的毒性，评价结构、活性、耐药性、毒性的构效关系，并在细胞分子水平上研究Pt（IV）配合物诱导肿瘤细胞凋亡及其信号通路以及蛋白调控等抗肿瘤机制，为新型高效、低毒的抗肿瘤无机药物的合成提供理论基础和实验依据，对学科的交叉、合作、发展以及植物资源的结构先导和综合利用具有重要意义。

Pt（IV）配合物是顺铂的前体药物，顺铂轴上的活性小分子通过不同的细胞靶标机制，发挥不同的作用以提高选择性和克服耐药性。天然有机酸具有活性高、结构独特、作用机制差异的优势，但由于天然产物空间因素、特征配位基团、适宜的配位平面等诸多因素限制，仍然面临着巨大的困难和挑战，如何通过合理的化学修饰、探索反应条件如溶剂的选择、PH 值、反应温度、反应压力、配料比等，以期获得活性的Pt（IV）金属药物是本项目的难点。.在本项目开始之前，这一类金属配合物合成报道不多，课题组经过不断研究探索，创新性地建立了四类有机酸Pt（IV）配合物的合成方法和技术路线，合成了40多个新型多靶点Pt（IV）配合物，包括以苯甲酸为母核的天然有机酸、临床用羧酸类抗炎药物和抗癌药物、甾体类有机酸、香豆素类有机酸，通过13C NMR、1H NMR、UV-Vis、ESI-MS、元素分析等确定配合物的结构。通过MTT 法、流式细胞术检测法研究配体及其铂配合物对肿瘤细胞和人正常HL-7702肝细胞的增殖抑制活性以及配合物诱导肿瘤细胞凋亡的情况，阐明配合物诱导肿瘤细胞调亡的机制。揭示了轴上配体不同靶点（香豆素类、甾体类和非甾体类）、不同药效团（甲氧基、氨基、喹啉环、吡啶环等）的不同机制与活性、毒性之间的相关性和相关机制。研究发现大黄酸、阿魏酸类Pt（IV）类配合物在细胞中具有高效的蓄积，显示出高水平的线粒体渗透，有效进入细胞并造成线粒体损伤。此外，针对线粒体、端粒酶、DNA等靶点的靶向抗肿瘤药物做了更深入的研究，研究发现苯并咪唑基、喹啉-香豆素基衍生物铂类配合物具有发光性能增强、发射光谱红移的特征，并且具有线粒体靶向功能，可抑制肿瘤细胞生长，研究成果为筛选高效低毒的多靶点Pt（IV）抗癌药物提供理论依据和实验基础。.研究成果发表相关研究论文SCI 收录22篇，其中一区论文6篇，申请国家发明专利7项，获授权4项，获广西自然科学奖三等奖1项（新香豆素-喹啉类靶向抗癌药的构筑与评价）。