ELMO1调控破骨细胞分化在类风湿关节炎骨破坏中的作用机制

Rheumatoid arthritis (RA) is characterized by the presence of inflammatory synovitis accompanied by destruction of joint cartilage and bone, in which osteoclasts play a critical role.Receptor activator of NF-κB ligand (RANKL) is the major cytokine that induces osteoclast differentiation. However, the exact molecular mechanism and signaling pathways involved remain unclear. RANKL-induced osteoclast differentiation is regulated by small GTPase Rac, which is the downstream of ELMO/DOCK complex in GPCR signaling. It is not clear whether ELMO1 functions in osteoclast differentiation. Our preliminary studies showed that Elmo1-deficient osteoclast precursors exhibited a defect in differentiation. In addition, bone destruction is dramatically reduced in Elmo1 knockout (KO) mice with serum transfer arthritis, which displays the characteristic features of RA. In the present study, we set out to investigating the following fundamental questions: 1) What is the role of ELMO1 in osteoclast differentiation? 2) What is the molecular mechanism underlying the ELMO1-involved osteoclast differentiation? 3) Does ELMO1-mediated osteoclast differentiation affect the bone destruction of RA? The proposed studies are designed to elucidate the function and molecular mechanism of Elmo1 signaling pathway in osteoclast differentiation, as well as its involvement in the bone destruction of RA. These studies may lead to new therapeutic strategies and targets for the treatment of diseases related with the disturbed bone metabolism.

骨破坏是类风湿关节炎主要特征和患者致残的重要原因。破骨细胞在其中发挥至关重要作用。RANKL是调节破骨细胞分化的主要因子，但其确切机制尚不清楚。研究认为小G蛋白Rac在RANKL诱导破骨细胞分化过程中作用显著。Rac在GPCR信号通路中受ELMO/DOCK复合物调节,但ELMO1在破骨细胞分化中的作用尚无报道。我们发现Elmo1基因敲除小鼠破骨细胞分化能力显著降低,且其类风湿关节炎骨破坏程度也明显减轻。本课题将在此基础上，利用Elmo1基因敲除小鼠建立骨破坏模型，从分子、细胞、动物整体水平等多个层次开展以下研究：1）明确ELMO1对破骨细胞分化的影响；2）研究ELMO1调控破骨细胞分化的分子机制；3）探讨ELMO1与类风湿关节炎骨破坏的关系。本课题旨在通过研究ELMO1调控破骨细胞分化的机制，揭示其在类风湿关节炎骨破坏中所起的作用，为骨代谢失衡相关疾病的治疗提供新的靶点和研究思路。

类风湿关节炎是一种以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。慢性炎症引起的骨丢失导致患者关节畸形，功能丧失，严重影响患者的健康生活。因此,研究骨代谢的调控对这些疾病的预防和治疗具有重要意义。破骨细胞作为骨吸收的主要功能细胞，在骨发育、生长、修复、重建过程中发挥重要的作用，是类风湿关节炎患者致残的主要原因。研究表明OPG/RANKL/RANK信号通路是调控破骨细胞分化的主要信号通路，但其确切的作用机制尚不完全清楚。本课题通过建立类风湿关节炎骨破坏动物模型，综合免疫学、细胞生物学及分子生物学等实验技术手段，从分子、细胞、动物整体水平三个层次开展了一系列研究，发现相对于野生型，Elmo1基因缺失导致小鼠类风湿关节炎骨破坏程度减轻，其破骨细胞的分化程度及其骨吸收能力均有所降低。进一步我们发现ELMO1通过影响RANKL下游包括NF-kB和MAPK等信号通路的激活在破骨细胞分化过程中发挥作用。这些发现加深了我们对调控破骨细胞分化的分子机制的理解，为类风湿关节炎骨及其相关疾病的治疗提供一定的理论依据和研究思路。