内吗啡肽-1衍生多肽对雄性生殖系统的影响及机制研究

Most of opioid analgesics lead to a decrease in sperm motility. The one of main cause of male infertility is the use of opioids. Pain and male infertility have become society problems to be solved. The goal of our research is to develop a powerful analgesic without any effects on sperm motility. According to the preliminary investigation shows that GAGD (peptides derived from endomorphin-1，has applied for China national invention patent) elicited the strongest and prolonged analgesia without any effect on Sperm motility. The main objective of this project is to study the effects of powerful analgesic (GAGF and GAGP) on human sperm motility and the effects of peptides derived from endomorphin-1(GAGD, GAGF and GAGP) on morphological changes and ultrastructural in testis and epididymis cells of rat ; on rat sperm motility and morphology; on serum hormones of male rats; on levels of carnitine concentration in rat epididymal fluid; on cell cycle phases and apoptosis in the rat testis. Finally, we can obtain the potent analgesic analogues without any effects on sperm motility and provide a new strategy for drug development.

多数阿片类镇痛药物在发挥镇痛作用的同时会造成精子活力下降，这也可能是男性使用阿片类药物后导致男性不育的一个主要原因。不论是疼痛还是男性不育都已成为全社会普遍关注并且亟待解决的问题。所以研制一类既能发挥强效镇痛作用又不影响精子活力的药物是本研究的主要目标。在前期已设计并合成的镇痛效果强的内吗啡肽-1衍生多肽GAGD对人精子活力并无影响的工作基础上，本项目继续检测已合成的镇痛效果强、结构相似的一系列内吗啡肽-1衍生多肽GAGF，GAGP对人精子活力的影响,以及内吗啡肽-1衍生多肽GAGD、GAGF、GAGP（专利申请号：201110089179.9）对大鼠睾丸和附睾组织病理变化及细胞超微结构、精子活力与形态以及血清激素水平的影响，并研究其对大鼠附睾组织中肉毒碱浓度、睾丸细胞周期及细胞凋亡的影响。通过以上机制研究不仅可以筛选出对精子活力无影响的强效镇痛类似物，也为药物研发提供新思路和新靶点。

吗啡是临床常用的强效镇痛药物，但是副作用较多，其中降低人精子活力副作用会导致男性不育。研发不影响精子活力的镇痛药物已成为男性不育研究领域的难点和亟待解决的问题。内吗啡肽是人内源性的具有类似吗啡作用肽类物质，镇痛作用强，但容易被分解，镇痛持续时间短。本项目通过设计、合成并筛选大量内吗啡肽-1衍生多肽和一些有镇痛活性的小分子化合物，得到一批镇痛效果强于吗啡，作用时间比吗啡长，对人精子活力影响弱于吗啡的化合物。在此基础上，我们进一步对效果最好的两个内吗啡肽-1衍生多肽GAGF和GAGP进行了小鼠急性毒性检测，动物的一般症状未见异常，主要脏器病理组织学观察未见组织损伤。因此，GAGF和GAGP的成药性更大。通过数据分析，我们发现对Mu阿片受体激动性高的类似物镇痛活性较强，对Delta阿片受体激动性高的类似物对人精子活力影响较小。具有Mu、Delta阿片受体双激动活性的化合物既保留了较强的镇痛活性又对人精子活力影响较小。所以，研制Mu、Delta阿片受体双激动剂为研发不影响精子活力的镇痛药物提供了一个新的研发思路。也为基于内吗啡肽的低生殖毒性的镇痛新药的开发提供理论依据。