老年时期线粒体未折叠蛋白质反应失活的分子机制及其对神经退行性疾病的治疗意义

Mitochondria play essential roles in aging and age-related diseases such as neurodegeneration. We use C.elegans as a model organism to study the relationships between mitochondria and aging. Mitochondria are almost entirely encoded by the nuclear genome. Inhibition of mitochondrial function by drugs or RNAi activates the transcription of nuclear encoded mitochondrial chaperones. This is the so-called mitochondrial unfolded proten response. Interestingly, our preliminary data suggests that young animals could sense mitochondrial damage and activate the mitochondrial unfolded protein response, whereas old animals could not. Therefore, the current studies aim to understand the molecular mechanisms of how mitochondrial unfolded protein response is inhibited in old animals. Re-activating the mitochondrial unfolded protein response in adults will hold great promise for the therapeutics of age-related diseases such as neurodegeneration. The applicant has received extensive trainings in biochemistry and genetics. During the past five years, the applicant has published Science and Molecular Cell papers as first author. Another first-author research manuscript about mitochondrial surveillance was recently accepted by Nature.

线粒体在衰老及衰老相关疾病如神经退行性疾病中起着关键作用。线粒体受损伤后会激活细胞核内线粒体保护基因的转录，即所谓的线粒体未折叠蛋白质反应。前期的研究结果表明，线粒体未折叠蛋白质反应在老年动物中失活。申请人基于生物化学和遗传学的交叉背景，致力于研究老年时期线粒体未折叠蛋白质反应失活的分子机制，并试图探寻在老年重新激活线粒体未折叠蛋白质反应是否能够延缓神经退行性疾病的发生。 申请人以线虫为模式动物，结合高等哺乳动物的研究，利用高通量小RNA干扰技术以及遗传学、细胞生物学及生物化学的手段，筛选与老年时期线粒体未折叠蛋白质反应失活密切相关的基因。同时结合高通量的RNAseq测序以及小鼠脑部线粒体蛋白随年龄表达差异的质谱分析，试图深入研究这一过程的分子机制。在过去五年中，申请人在Science、Molecular Cell上均以第一作者发表论文，最近关于线粒体的第一作者文章刚刚在Nature发表。

线粒体是细胞内最重要的细胞器之一，它们不但为细胞提供能量，而且也直接参与到许多信号转导和细胞凋亡途径中。线粒体的功能经常受到细胞内刺激以及外界环境中的病原菌和毒素的损伤。线粒体的功能异常将会直接导致衰老和多种疾病，包括神经退行性疾病、心血管疾病和代谢疾病。因此，理解线粒体的应激机制对于线粒体疾病以及衰老相关疾病的治疗具有重要意义。我们利用可时间控制的CRISPR/Cas9模型研究衰老时线粒体应激的失活机制。尽管我们成功的在秀丽线虫中模拟还原了这一现象，但是经过五次的EMS筛选，我们尚未筛选到能够在老年时期重新激活线粒体未折叠蛋白质反应的突变虫株。基于此，我们适当地调整了研究方向，关注于线粒体未折叠蛋白质反应的其他方面。例如，我们报道了神经肽FLP-2和神经递质serotonin在细胞非自主性线粒体未折叠蛋白质反应启动时的关键作用。我们也报道了组蛋白H3K4三甲基化和DNA 6mA甲基化形式参与介导线粒体胁迫适应性的跨代遗传。与此同时，我们也利用秀丽线虫研究了二型糖尿病药物二甲双胍延缓衰老的机制，证明该药物通过溶酶体途径抑制TORC1和激活AMPK从而延缓衰老。我们的这一系列研究为理解线粒体的胁迫应激提供了基础，为线粒体疾病和衰老相关疾病的治疗提供了理论依据。