线粒体RNA导入和神经退行性疾病的关联

Mitochondria are the power plants of the cells, and their dysfunction is highly correlated with neuromuscular diseases, metabolic defects, and aging. Therefore, it is imperative that we understand how mitochondria are assembled from mainly nuclear-encoded components and how they normally function. Most mitochondrial proteins are imported from the cytosol and these pathways have been well characterized. In contrast, very little is known about RNA import despite the dependence of mitochondrial replication and function on small nuclear non-coding RNAs. We recently discovered that polynucleotide phosphorylase (PNPASE) is a novel regulator of RNA import into mitochondria. Importantly, in a collaborative study we have recently linked a hypo-functional mutation in PNPASE to a familial neurodegenerative disorder, strongly suggesting a specific requirement for RNA import in neurons. Thus, the overall scientific goal of this proposal is to determine the function of PNPASE in RNA import, to identify new components of the translocation pathway, particularly the mitochondrial outer and inner membranes channels, to understand the regulation network between mitochondrial RNA import and other important cellular events, and to establish a role for PNPASE-dependent RNA import in neural tissue. This application has a broad impact in public health because defects in mitochondrial RNA import contribute to neurodegenerative diseases and the process itself is possibly involved in aging and stem cell maintenance.

线粒体是细胞呼吸和能量转换的电力工厂。其功能障碍和神经肌肉疾病、代谢疾病以及衰老有着密切的关联。因此，了解线粒体如何形成以及如何运作至关重要。大部分线粒体蛋白是核编码的，并从细胞质被导入到线粒体里面。这些蛋白的导入途径已经被很透彻地了解。相反，虽然核编码的RNA对线粒体的功能不可缺失，这些RNA是如何进入线粒体却没有一个清楚的认知。我们最近发现，多聚核苷酸磷酸化酶（PNPASE）是线粒体的一个RNA导入因子。更重要的是，我们的一个合作研究将PNPASE的一个低功能突变和一个家族性神经退行性疾病联系在一起，强调了线粒体RNA导入对神经元功能的重要性。这个科研项目的总体科学目标是进一步了解PNPASE在线粒体RNA导入过程的功能、发现导入途径上的其它组分，尤其是线粒体外膜和内膜上的导入通道、了解线粒体RNA导入和其它主要细胞过程之间的调控网络、并建立一个研究线粒体RNA导入功能的神经组模型。

线粒体不光是细胞的能量工厂，还在信号转导、细胞死亡和细胞生长中起关键作用。近年来越来越多的证据表明线粒体在神经退行性疾病中发挥着关键作用，但致病机理亟待研究。已经报道有许多非编码的RNA会导入线粒体，本人博士后期间发现PNPASE参与了这些RNA导入线粒体，并且发现功能部分缺失的人类 PNPASE 突变体和一种神经退行性疾病有相关性，从而将线粒体RNA导入与神经退行性疾病关联起来。本研究的主要内容就是揭示线粒体RNA导入与神经退行性疾病的关联，发现线粒体RNA导入通道以及相关的其它因子，了解解线粒体 RNA 导入功能和其它重要细胞过程之间的调控网络 。在基金支持下，我们发现了一段非编码RNA可以导入线粒体，并被剪切，再导出到细胞质参与细胞衰老的信号调控，加工后的RNA可以调控小鼠的记忆和学习能力。该研究目前正在投稿；另外我们还发现哺乳动物线粒体的RNA降解主要发生在线粒体膜间隙而非基质，而主要行使线粒体RNA降解功能的酶是定位于膜间隙的RNASET2；该酶还可以降解从细胞质导入线粒体的RNA，从而起到协同线粒体内外翻译的作用。相关研究的一部分以封面文章发表在Protein & Cell杂志上，另一部分正在投稿。这些发现都证明了线粒体RNA导入和重要细胞进程之间的关联，证实其在衰老和相关神经退行性疾病中发挥着关键作用，本项目的研究对老龄化疾病的预防和治疗提供新的见解。