细胞凋亡过程的快慢尺度分析

本项目通过数学方法研究细胞凋亡过程的分子机理。细胞凋亡是生命的基本现象，是由多基因严格控制的细胞主动死亡的一种方式，与癌症、艾滋病的发生和治疗直接相关。这个过程涉及到几十种蛋白质、上百个生化反应。用系统生物学的思想定量地研究这个过程，人们已建立了各种数学模型，这些模型通常是由几十个非线性常微分方程组成的方程组。如此大规模的方程组极大地阻碍了数学工具的有效应用，限制了数学和系统生物学在研究凋亡过程的作用。注意到所涉及的生化反应具有不同的时间尺度，本项目计划用多尺度分析的方法简化已有的数学模型。通过这种简化模型，我们可以阐明凋亡过程的鲁棒性，揭示凋亡过程的关键调控蛋白及其间的调控关系，从而了解细胞凋亡过程的分子机理。进而，这种简化有助于发展针对前述数学模型的多尺度数值方法。除此之外，本项目发展起来的数学方法可用于研究其它细胞行为的复杂基因调控网络。

本项目按照申请书规定的任务和要求，经过三年的努力成功地完成了研究计划，取得的主要成果有：.1．.系统地研究了一般的质量作用定律控制的化学反应方程。核心结果是：如果这样的化学反应系统遵循细致平衡原理，那么相应的化学反应方程组具有一个新的优美的守恒耗散结构。基于这个守恒耗散结构，我们说明了化学反应动力学中经典的部分平衡近似方法的合理性。这似乎是第一次把部分平衡近似方法与经典的细致平衡原理有机地联系了起来。.2．.清楚了部分平衡近似方法的适用范围，我们就可以把它与数值模拟结合起来寻找复杂生化反应系统中的快反应。本项目中，我们集中考虑Hua等人于2005年提出的细胞凋亡模型。之所以选择这个模型，是由于它不仅比较完整地描述了凋亡过程（直接通路和线粒体通路都考虑到了），也被许多实验所验证，并且具备完整的模型参数。 找到了快反应，我们大大简化了Hua等人的模型。从这个简化模型，我们能清晰地看到一些实验上得到的结论。而这些结论似乎不能从原模型看出。我们也分析了简化模型的精度、敏感度、鲁棒性以及两条通路的切换行为。.3．.作为本项目发展起来的数学方法对其他复杂网络的应用，我们提出了一个与部分平衡近似等价的矩方法。运用这个矩方法，我们得到了一个描述蛋白质淀粉样纤维形成过程的简单数学模型。这个简化模型是一个2x2方程组, 从而大大简化了相关量的计算，计算效率提高了上万倍（从几天到几秒）。这使得我们对相关实验结果的实时处理和分析成为可能。.4．.借助数学模型，我们研究了化疗引起细胞过度凋亡对造血动力学模型的影响，发现了动力学响应和化疗周期之间的共振关系，刻画了化疗后采用G-CSF辅助治疗对血细胞生成动力学的影响。.在本项目的支持下，我们共完成论文14篇（13篇已发表，1篇已投稿; 还有1篇在整理和一篇博士论文），发表在Biophysical J.(2), Phys. Rev. E(2), J. Theoretical Biology(3), Mathematical Models and Methods in Applied Sciences(1)等相关领域的国际著名杂志上。