基于半参数有效估计理论的混合复发数据的分析方法研究及其在药物依从性问题中的应用

Mixed recurrent event (MRE) data analysis is one of the hotspots in current research of Biostatistics, and there already exists an abundance of literature. However, there are still many basic theoretical problems in semi-parametric estimation methods in the field of MRE data, which limits its application in medical data analyses. These basic theoretical and practical problems deserve further study. This project aims to develop new methods and theories for analyzing the MRE data from a medication adherence study of patients with depression using generalized semiparametric efficient estimation theory. We mainly focus on the following three topics: (1) Theory and method for analyzing MRE data using semiparametric frailty intensity model under the assumption of non-homogeneous Poisson process for the underling counting process; (2) Theory and method for analyzing MRE data based on generalized semiparametric transformation intensity model under the same assumption of non-homogeneous Poisson process in (1); (3) Theory and method for analyzing MRE data using an estimating equation-based approach under the framework of semiparametric transformation intensity mean model. Using the non-parametric maximum likelihood estimation method, sieve estimation and EM algorithm, we can estimate model parameters. The asymptotic properties of the estimators, such as the semiparametric efficiency, are discussed by using empirical process and other tools. For real application, we will propose simple and efficient statistical algorithms, and will also develop stable, reliable and user-friendly computing software packages. In sum, this project will provide brand new semiparametric effective estimation methods for MRE data analyses, which are important in both theoretical and practical significance. The potential results of this project would contribute to break the long-term bottleneck of the study of medication adherence problem in patients with depression disease, which is essentially important for the development of depression treatments.

在生物统计领域，混合复发数据分析是当下研究热点之一，已有不少研究成果。然而，混合复发数据的半参数估计方法仍然存在一些基础理论问题，限制了其在实际问题中的应用。这些基础理论问题值得进一步研究。本项目致力于用半参数有效估计理论研究混合复发数据分析的新方法，并用于临床药物依从性问题研究。将着重开展：1)非齐次泊松过程假设下，基于脆弱强度模型的方法研究；2)非齐次泊松过程假设下，基于广义变换强度模型的方法研究；3)变换强度均值模型框架下，基于估计方程理论的半参数方法研究。拟利用非参数极大似然估计、Sieve方法和EM算法估计模型参数，利用经验过程方法探讨估计的渐进性质如半参数有效性。在实证分析中，提出简便高效的统计算法，开发稳定、易用的计算软件包。本研究将发展混合复发数据分析中的新方法和半参数有效估计理论，具有重要理论意义；本项目成果将有助于打破长期制约临床研究中用药依从性数据分析的瓶颈。

混合复发数据是临床医学中的常见数据，混合复发数据的半参数估计方法是当下研究热点之一。然而，仍然存在一些建模研究和理论研究的空白，限制了实际应用。本项研究基于制约临床研究中用药依从性事件的复杂不完全观测数据的分析难题，分别发展了混合复发数据分析中非齐次泊松过程假设下，基于脆弱强度模型的统计推断、基于广义变换强度模型的方法研究和变换强度均值模型框架下基于估计方程理论的推断研究，并发展了相关的EM算法，利用经验过程理论推导了大样本下相关模型参数估计的相合性，收敛速度，渐近分布以及半参数有效估计理论，具有重要理论意义。将本项研究提出的新方法用于分析临床药物依从性数据的应用后，首先利用脆弱强度模型验证并量化了不同观测时间段内缺失服药事件的显著关联关系。本项目所有模型均认为种族和年龄是影响药物不依从性的两个关键因素，而用药非依从事件与研究对象的父母是否有抑郁病史并没有显著的关联。另外，本项研究首次发现临床上的基准QIDS得分也是影响用药非依从性的一个关键因素。本项目的研究方法可推广应用于防疫政策的依从性分析，还可以用于军事医学中士兵应激创伤综合征的研究。项目期间共完成16篇大小科研论文，其中发表10篇中英文期刊学术论文，开发2个R软件计算软件包，发表1篇会议论文，培养硕博研究生6名，取得丰硕成果。