铬引起的肿瘤形成、新的血管生成和炎症反应的机制研究

Human chromium exposure is associated with lung cancer development. However, the molecular mechanisms of chromium-induced carcinogenesis remain to be elucidated. Our preliminary studies show that miR-143 and miR-199a were dramatically down-regulated in chromium-transformed cells compared with their parental bronchial epithelial BEAS-2B cells with induction of interleukin 8 (IL-8) and cycloxygenase 2 (COX-2). We hypothesize that chromium inhibits miR-143 and miR-199a expression for inducing tumor growth, angiogenesis, and inflammation through overexpression of IL-8 and COX-2. To test this hypothesis, we will perform three aims as follows: 1.to investigate whether chromium inhibits miR-143 and miR-199a expression through DNA methylation, reactive oxygen species and metal-responsive transcription factor 1 ; 2.to elucidate whether chromium induces tumor growth, angiogenesis, and inflammation through overexpression of IL-8 and COX-2; and 3.to recruit human subjects who have occupational exposure to chromium and to determine the correlations among levels of miR-143, miR-199a, IL-8、COX-2 using the subject blood samples or serum, which will help to test the translational application of our new findings, and identify new biomarkers for the purpose of occupational health surveillance.

铬职业暴露与肺癌的发生密切相关，但是其分子机制仍然不清楚。我们前期实验发现：与正常的支气管上皮细胞相比，铬转化的支气管上皮细胞中miR-143 和miR-199a的表达水平明显下调，而IL-8和COX-2的表达水平明显上调。因此我们提出以下假说：铬可诱导支气管上皮细胞中miR-143 和miR-199a的表达水平降低并可通过上调IL-8和COX-2的表达水平从而促进肿瘤形成、新的血管生成以及炎症反应。我们将从三个方面验证以上假说：1.阐明铬是否通过DNA的甲基化、活性氧自由基（ROS）和金属反应转录因子1抑制miR-143 和miR-199a的表达；2.阐明铬是否通过过表达IL-8和COX-2从而促进肿瘤的形成、新的血管生成以及炎症反应；3.收集铬暴露人群外周血,将我们的研究结果在人群中加以验证。本项目的完成将为铬的职业病防治提供新的分子标志物和转化应用。

铬职业暴露与肺癌的发生密切相关，但是其分子机制仍然不清楚。我们通过实验发现：与正常的支气管上皮细胞相比，铬转化的支气管上皮细胞中 miR-143 和 miR-199a的表达水平明显下调，而 IL-8 和 CXCL5的表达水平明显上调。我们团队通过四条主线阐明了铬诱导的支气管上皮细胞恶性转变的分子机制：1、铬通过DNA甲基化诱导支气管上皮细胞中 miR-199a 的表达水平降低，从而消除miR-199a对 IL-8的抑制作用，最终促进肿瘤形成、新的血管生成以及炎症反应；2、铬暴露诱导miR-143低表达从而提高miR-143下游靶基因IGF-1R与IRS1的表达水平，最终通过IL-8促进肿瘤形成、新的血管生成以及炎症反应；3、铬诱导的表观遗传学模式紊乱导致CXCL5过表达，加速了铬诱导的上皮间质转化等一系列恶性转变； 4.收集铬暴露人群外周血,将我们的研究结果在人群中加以验证。本项目的完成将为铬的职业病防治提供新的分子标志物和转化应用。