家族性渗出性玻璃体视网膜病变致病基因鉴定

Familial exudative vitreoretinopathy (FEVR) is a monogenic disorder, characteristic as abnormal development of retinal peripheral vascular. This disease is clinicalLy and genetically heterogeneity, and most of cases are infants or children. There is no effective treatment for this disease yet. Mutations in four genes, including NDP, FZD4, LRP5 and TSPAN12, can cause this disease. These four genes can form a complex and participate the Wnt pathway. But the mutations in these four genes could only explain 50-60% cases with FEVR. We have collected 98 families with FEVR in an autosomal dominant form. Twenty of these families were undergone whole exome sequencing analysis after exclusion of mutations in the coding region of the four known FEVR genes. The candidate genes identified based on the exome sequencing analysis were verified by other cases with FEVR. We plan to identify the disease genes for the families and perform functional studies in vitro (using biochemistry and cell biology methods) and in vivo (using zebrahish and mouse models).

家族性渗出性玻璃体视网膜病变（familial exudative vitreoretinopathy, FEVR)是一种遗传性视网膜周边血管发育异常的疾病。临床症状异质性明显,从无症状到致盲，发病年龄以婴幼儿为主，无早期有效的治疗方法。目前发现有4个基因（NPD,FZD4,LRP5,TSPAN12）的突变可以引起FEVR， 且这4个基因可形成一个复合体（Complex）参与Wnt相关的信号调节。但已知4个FEVR基因上的突变只能解释50-60%的FEVR病例。我们收集了98个FEVR显性遗传家系，排除FEVR已知基因编码区突变的基础后，进行了20个家系的全基因外显子测序。现在正对候选基因进一步分析，并在其他家系验证。本研究拟在此基础上确定FEVR致病新基因，并通过基因的功能分析，研究FEVR的致病机制。功能学研究主要包括体外（生物化学，细胞生物学）和体内（斑马鱼和小鼠动物模型）功能研究。

家族性渗出性玻璃体视网膜病变（familial exudative vitreoretinopathy, FEVR)是一种遗传性视网膜周边血管发育异常的疾病。临床症状异质性明显,从无症状到致盲，发病年龄以婴幼儿为主，无早期有效的治疗方法。已知NDP,FZD4,LRP5,TSPAN12等4个致病基因的突变可以引起FEVR，且这4个基因可形成一个复合体（Complex）参与Wnt 相关的信号调节。但已知4 个FEVR 基因上的突变只能解释50-60%的FEVR 病例。本项目从临床和基础多个层面进行研究。本项目组率先在国内开展婴幼儿眼底荧光素血管造影检查技术，建立了一整套FEVR从临床诊断到基因诊断的诊断路径。近5年来诊治的FEVR病变患者共985例（包括显性和隐性遗传），其中收集的中国汉族人显性遗传FEVR家系样本有206个。目前为止共有389例FEVR患者（包括显性和隐性遗传）进行了目标基因的外显子测序，并通过一代测序在其父母以及亲属上进行验证。其中169例患者（43.44%）检出FEVR相关致病基因。除了经典的 Wnt信号通路相关的基因（NDP, LRP5, FZD4, TSPAN12）以及ZNF408外，我们还发现了KIF11基因突变的患者。在此基础上，通过生物化学，细胞生物学等实验方法，进一步进行基因的功能学研究，探索FEVR 的致病机制。通过本项目的工作，发表了相关学术论文近20余篇，并多次在国内外学术会议上进行大会交流。相关成果已应用于临床诊断和基因检测，并已初步应用于产前诊断基因平台的建设。此项工作的开展对于防盲致盲，优生优育将有着重要的意义。