高血糖减轻高血压血管功能损害与平滑肌增殖现象中的血红素加氧酶机制

2008新英格兰医学杂志发表了ACCORD及ADVANCE两大临床实验结果，提示严格降糖未能改善心血管预后甚至增加心血管死亡，此结果是对高血糖导致心血管预后不良这一传统观念的巨大挑战。我们对糖尿病的长期研究亦发现类似矛盾现象，即1型糖尿病大鼠心脏抗缺血再灌注损害的能力增强，血管内皮依赖性舒张功能亦增强。我们的实验研究表明高血糖诱导的高渗透压使组织血红素加氧酶(heme oxygenase，HO)增加是这一矛盾现象的机制之一。研究还发现高血糖可改善高血压血管内皮介导的舒张功能的损害，具有促进高血压血管平滑肌细胞凋亡的现象。本项目研究拟借助遗传性高血压动物，从体内与体外两方面研究高血糖对高血压血管功能与平滑肌增殖的作用，对高血糖与胰岛素的作用进行详细的对比研究，探讨HO在高血糖改善血管功能与抗增殖作用中的机制，研究HO在高血糖与胰岛素降糖治疗影响血管功能与平滑肌增殖作用的相应细胞内信号机制。

重要的大型临床试验提示，严格降糖未能改善心血管预后甚至增加心血管死亡。我们对糖尿病的长期实验研究表明，高血糖诱导的高渗透压使心肌组织血红素加氧酶(heme oxygenase，HO)增加，可能是这一矛盾现象的机制之一。然而高血糖对血管的作用尚不明确，存在很多争议。. 本项目研究借助正常与遗传性高血压动物，从体内与体外两方面研究高血糖对正常及高血压血管的作用，对比研究高血糖、高血压与高胰岛素的作用，探讨HO在高血糖改善血管功能与抗增殖作用中的机制。研究发现，离体条件下的急性高糖及高渗刺激即可对血管功能造成损害，但随着高糖时间的延长，血管功能损害逐渐减轻，舒张功能反而逐渐增强，且此现象与血红素加氧酶(HO)及内皮依赖性一氧化氮合酶（eNOS）功能增强相关。此随时间延长血管对高糖刺激由损伤到适应直至产生保护的效应可发生在正常血管与已受损的高血压血管。独立的糖尿病不促进血管增殖而高血压单独发生可促进血管增殖与内皮功能损伤。当糖尿病与高血压联合发生时，即持续高血糖加上高血压，不仅未加重血管形态与功能的损害，反而减轻原有高血压的血管损害，平滑肌增殖减轻。这些变化伴有血管HO及eNOS的升高，而且高渗亦可促进HO的升高。高糖/高渗诱导的HO及eNOS上调可能是其保护血管、抗平滑肌增生的机制。. 对比肥胖2型糖尿病OLETF大鼠与消瘦糖尿病GK大鼠研究结果发现，GK血管舒张功能增强，伴有eNOS与HO蛋白上调，而OLETF大鼠血管则表现出与GK截然相反的结果，血糖升高不如GK明显但伴有高胰岛素血症和血管功能损害、血管组织HO减少。与此同时，GK增强的血管功能在胰岛素注射降糖治疗后被取消，可见胰岛素过多是导致血管功能损害和血管增殖的重要因素。. 以上实验从功能、形态及蛋白水平，深入研究了大血管对急性慢高糖的反应，得出的结论为，高糖通过高渗诱导HO等热休克蛋白及eNOS上调，诱导血管适应并产生对抗伤害性刺激包括高血压损害的能力，而高胰岛素则可取消这种代偿机制。结果对明确心血管在糖尿病与高血压中的代偿性保护机制有重要意义，同时也为解释临床上的一些重大治疗问题与矛盾现象提供了实验依据，促进人们重新认识、探索糖尿病与高血压的心血管病变基础及防治措施。此外，本项目研究得出的持续高血糖通过高渗产生保护这一机制，也为离体移植器官的保护提供了有价值的理论与实验基础。