mTOR通路在乙肝病毒诱导肝癌中的作用及机制

虽然我国肝细胞肝癌（HCC）患者多伴有乙肝病毒（HBV）感染，但绝大部分感染者并不发生肝癌，提示HBV需要目前不太明确的其它分子病理改变参与，才能导致HCC。多种基因突变导致的mTOR异常活化在肝癌等肿瘤中常见，提示mTOR信号通路对HCC的发生可能起重要作用。我们前期发现，mTOR通路异常活化通过上调有氧糖酵解（Warburg效应）、激活Notch信号抑制细胞分化，促进肿瘤发生。我们假设mTOR通路异常活化是HBV感染导致肝癌发生的关键因素，抑制mTOR或糖酵解、Notch等下游通路有助于肝癌的治疗。我们拟在HBV转基因小鼠肝细胞中敲除mTOR上游抑制因子Pten或Tsc1，观察肝癌的发生发展，并结合临床标本进一步研究肝癌发生的机制；阻断mTOR、糖酵解或Notch，以期阻碍肝癌的发生发展。本研究的实施将有助于阐明 mTOR通路在肝癌发生中的作用和机理，为肝癌早期诊断和治疗提供新策略。

虽然我国肝细胞肝癌(HCC)患者多伴有乙肝病毒(HBV)感染,但多数感染者并不发生肝癌,提示 HBV 需要其它分子病理改变参与,才能导致 HCC。多种基因改变导致的 mTOR 异常 活化在肝癌等肿瘤中常见,提示 mTOR 信号通路对 HCC 的发生可能起重要作用。我们已在HBV 转基因小鼠肝细胞中敲除mTOR上游抑制因子Pten，发现肝癌的发生发展较HBV转基因小鼠更快，小鼠死亡更早，肿瘤组织中PKM2、HK2和GP73高表达，在此基础上敲除GP73减缓小鼠肝癌的发展，过度表达GP73是否促进肝癌的发展有待继续观察。将HBV转基因小鼠与PKM2 敲入过表达小鼠杂交，PKM2却阻碍肝癌的发展。本研究阐明了mTOR 活化促进肝癌发生和其机理，GP73是潜在的治疗靶点，为肝癌治疗提供了新策略。