CD1dhiCD5+B细胞亚群在类风湿性关节炎发病中的的作用及其免疫调节机制的研究

Rheumatoid arthritis (RA) is a class of inflammatory autoimmune disease, which involve multi-systems of body, especially in synovium and its surrounding tissues. Although, the inhibition of EAE and SLE development by CD1dhiCD5+ B cell subset have been demonstrated. However, the functions of this regulatory B cell subset has not been described in RA, especially for CD1dhiCD5 + B cells how to regulate the inflammation and immune reaction of RA. Also, the immune regulatory mechanism for CD1dhiCD5+ B subset maturation, differentiation, and expression of IL-10 in this B cell subset has not yet been elaborated in RA disease..In our previous work, type II collagen has been used to induce RA successfully in IL-10 knockout mouse model, but could not be induced in wild-type mouses. These results validated that IL-10 can delay RA initiation and inhibit RA development. This project will be on the basis of previous research to conduct: 1) study the effect of IL-10 expression CD1dhiCD5+ B cells on RA initiation and development; 2) clarify the immune regulatory mechanism of this subgroup of B cells in RA inflammation; 3) clarify whether type II collagen can induce CD1dhiCD5+ B cell subset proliferation, differentiation and regulate IL-10 expression in this B cell subset are antigen specificity; 4) explore the signal transduction pathway for regulating CD1dhiCD5+ B-cell proliferation, differentiation and IL-10 expression in this B cell subset in collagen inducing RA. After completion of this project, it will be possible to provide experimental evidence for clinical RA cell immunosuppressive therapy.

类风湿性关节炎（RA）是一类主要累及滑膜及其周围组织的多系统炎性自身免疫性疾病。虽然CD1dhiCD5+B细胞亚群对EAE和SLE的抑制已被证实，但其对RA炎症反应的作用，对RA的免疫调节，以及在RA中，该群B细胞的自身成熟、分化和其表达IL-10的免疫调控机制尚未阐述。前期工作中，利用II型胶原在IL-10敲除的小鼠模型上成功诱导RA的发生，却未能在同种野生型小鼠模型上诱导成功，验证了IL-10抑制RA的发生。本课题将：1）明确表达IL-10的CD1dhiCD5+ B细胞对RA发生发展的作用；2）阐明此亚群B细胞对RA炎症的免疫调节；3）明确II型胶原致敏对CD1dhiCD5+B细胞的增殖、分化和IL-10在该亚群细胞表达的调节是否抗原特异；4）探讨在胶原诱导RA发生的情况下，调节CD1dhiCD5+ B细胞的信号传导途径。此课题完成后，将有可能为临床RA的细胞免疫抑制治疗提供实验依据。

该课题原本的设计是研究表达IL-10的CD1dhiCD5+ B细胞亚群在类风湿关节炎的作用及其免疫调节机制，该课题的研究目标：1）明确表达CD1dhiCD5+ B细胞对RA发生发展的作用；2）阐明此亚群B细胞对RA炎症的免疫调节；3）明确II型胶原致敏对CD1dhiCD5+ B细胞的增殖、分化和IL-10在该亚群细胞表达的调节是否抗原特异；4）探讨在胶原诱导RA发生的情况下，调节CD1dhiCD5+ B细胞的信号传导途径。我们完成了课题4个假说中的1-3，结果显示该课题的假设是正确的；但在我们研究的过程中，发现表达IL-10的CD1dhiCD5+ B细胞在类风湿关节炎的作用及其免疫调节机制的研究被香港大学Liwei Lu 教授发表。. 我们将研究重点转到巨噬细胞表达的IL-10对类风湿关节炎的作用及其免疫调节机制，我们的实验阐明了巨噬细胞表达的IL-10是通过对IL-17及其相关细胞因子的调节达到对类风湿关节炎炎症反应的抑制。. 在研究中，我们发现IL-37，一个新的细胞免疫调节因子对自身免疫疾病具有较强的抑制作用，我们继而开展IL-37对类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮 (SLE)、原发性甲亢 (GD)、强直性脊柱炎(AS)免疫调节的研究。我们的实验阐述了IL-37与RA、SLE、GD和A活动度的相关性，明确了IL-37是通过对Th17细胞增殖的抑制而不是对Th17细胞分化的调节，抑制RA的炎症反应。. 该课题在细胞调节因子对RA炎症反应的免疫调控机制进行了研究，进一步明确了IL-17是RA炎症反应的主要炎性因子，IL-10是通过对巨噬细胞IL-17表达的抑制，而IL-37则通过对Th17细胞增殖的抑制来达到对RA炎症的调节作用。该课题也证明了IL-37对系SLE、GD和AS炎症的抑制作用。. 该课题发表了研究性SCI 论文5篇，SCI综述1篇。.