骨髓基质干细胞在类风湿性关节炎中免疫调节及软骨修复作用的实验研究

类风湿性关节炎是以关节软骨破坏为特征的自身免疫性疾病。由于局部炎症状态的持续存在及自身免疫对组织修复能力的影响，目前的疗法难以修复破坏的关节软骨。骨髓基质干细胞具有多向分化潜能，可分化为软骨细胞，还具有免疫抑制、抗炎效应，静脉或腹腔移植骨髓基质干细胞虽可能改善类风湿性关节炎的全身症状，却难以有效修复关节软骨缺损。我们的前期研究显示骨髓基质干细胞移植于关节缺损局部可以有效修复关节软骨。因此，本研究拟应用家兔类风湿性关节炎关节全层软骨缺损模型，将异体骨髓基质干细胞移植于关节软骨缺损处，通过观察类风湿性关节炎病情的变化及关节软骨的修复，探讨这一方法对类风湿性关节炎的治疗作用及修复软骨缺损的作用；通过对移植细胞的转归，关节局部免疫应答及全身免疫状态改变的检测，阐明该方法修复关节软骨缺损，控制机体自身免疫状态的机制，为寻找有效的类风湿性关节炎治疗及关节软骨修复的方法奠定研究基础。

已按计划完成相关研究，发表文章9篇，其中SCI收录文章6篇，中文核心期刊2篇, 会议论文1篇。.类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis ，RA）是一种自身免疫性疾病，其主要表现为对称性外周关节的慢性炎症、关节肿胀和疼痛、关节软骨损伤，甚至畸形，并最终导致功能障碍。近来，骨髓间充质干细胞（BMMSCs）吸引了越来越多的关注，除了软骨分化能力，它还表现出免疫抑制的特性，已应用在各种自身免疫疾病的治疗中。以往关于BMMSCs对类风湿性关节炎的研究主要通过静脉或腹腔注射来观察其对免疫系统的影响，而对关节的炎症反应的抑制和防止软骨的持续性破坏的结果不佳。本研究应用经典的II型胶原诱导的大鼠关节炎模型进行胫骨平台钻孔后，将温敏性水凝胶包裹的BMMSCs原位注射于关节腔内，来观察其对软骨的保护作用。此外，在卵清蛋白诱导的兔关节炎模型中制造膝关节骨软骨缺损，将纤维蛋白凝胶包裹的BMMSCs原位移植，评估其对全层软骨缺损的修复效果。结果表明：II型胶原诱导的大鼠关节炎模型中，BMMSCs移植可以下调外周血中CD4+和CD8+淋巴细胞的比例；并能使血清中的炎性细胞因子，如白细胞介素-1和肿瘤坏死因子α，和II型胶原抗体的表达降低；此外，细胞移植还能抑制抗原特异淋巴细胞的增殖和关节局部的炎性反应、阻止关节软骨的进一步破坏。以上结果表明干细胞的局部移植联合微骨折术可以有效地发挥其免疫抑制能力，保护软骨的完整性。此外，在卵清蛋白诱导的兔类风湿性关节炎模型中，纤维蛋白凝胶包载的间充质干细胞在骨和软骨下骨缺损处可以发挥软骨修复的作用，并能改善关节局部的炎性环境，延缓软骨的进一步破坏。因此我们得出结论：间充质干细胞的局部移植联合微骨折术可以改善类风湿性关节炎的症状，诱导内源性干细胞发挥免疫抑制能力，保护软骨免于进一步的破坏，在骨和软骨下骨缺损处可以起到修复软骨缺损的作用。