CREB在Th17细胞以及自身免疫性疾病中的作用

Recent studies have pointed a crucial role of abnormal Th17 response in causing various human autoimmune diseases. In the preliminary studies, we identified multiple functional CREB binding sites in the Il17 gene locus, and found that CREB was highly and persistently activated during the development of Th17 cells. In addition, selective disruption of the Creb gene in the CD4+ T cells resulted in significant reduction of IL-17 expression in Th17 cells generated both in vitro and in vivo, but had little effect on the development of Th1, Th2, iTreg and nTreg cells. Based on the above results, in this study, we will mainly study the role and regulatory mechanism of CREB in Th17 cells and related autoimmune diseases by using various CREB conditional knockout mice and related disease models. This study will be useful in understanding the molecular regulatory mechanism underlying Th17-assocaited immune diseases, as well as for revealing novel drug target(s) in developing novel therapeutic strategies.

近年来的研究表明Th17细胞的异常反应是造成人类多种自身免疫性疾病的首要原因。我们的前期的研究工作表明在Th17细胞的效应因子Il17的基因位点存在多个功能性的CREB结合位点；我们的初步研究结果表明CREB在Th17细胞发育过程中能被高度持久地激活，同时在CD4+ T细胞中特异性的敲除Creb能致IL-17在体内和体外发育而成的Th17细胞中的表达大大下降，但是对Th1、Th2、iTreg和nTreg细胞的发育影响甚微。基于以上结果，在本项目中我们将利用多种CREB条件性基因敲除小鼠和Th17细胞相关的疾病模型重点研究CREB在Th17细胞以及相关自身免疫性疾病中的作用和上下游调控机制。本研究将有望揭示相关免疫性疾病新的发病机制、调控机理和药物靶点。

Th17细胞自发现以来就和多种人类自身免疫疾病紧密联系起来。本项目的研究重点是查明CREB在Th17细胞分化过程中的功能及调控机制。围绕此核心，我们制备了多种Creb条件基因敲除小鼠，首先在功能上发现CREB能直接调控Th17细胞体内和体外分化，其缺陷导致小鼠对自身免疫疾病EAE模型产生抗性。在机制上，我们证明CREB是被TcR下游的PKCθ通路激活，以直接结合的方式调控Il17表达和Th17细胞分化。CREB此前被认为正调控Treg细胞的分化，但本研究发现Creb基因缺失不仅不抑制Treg细胞产生，反而增强了其增殖和分化。机制上，CREB主要通过调控p27负调控Treg细胞增殖。这一发现证明CREB能调控功能截然不同的两类T细胞亚群，从多方面影响自身免疫疾病的进程。这一发现还表明靶点PKCθ-CREB通路有可能用于治疗Th17相关自身免疫病。相关文章发表在2017年的EBioMedicine上，并被专家在同期期刊以“Dual Mechanisms for Balancing Th17 and Treg Cell Fate by CREB”标题专门撰文进行评论。在基金的资助下，我们还取得了多个项目相关的发现并发表多篇高水平研究论文，譬如发现谷草转氨酶代谢通路代谢产物能够影响Foxp3基因位点的甲基化调控Th17-Treg细胞的平衡发育及相关自身免疫疾病（Nature, 2017，第一标注）; 发现IL-25在调控银屑病方面的关键作用及机制（Immunity,2018，第二标注）；发现Trim28能够影响染色体结构，调控RORγt的招募及Th17细胞的分化（Nature Communication, 2018，第一标注）；发现IL-17的新受体IL-17RD及其在银屑病中的重要功能及机制（Science Immunology,2019，第一标注）；发现发烧对Th17细胞分化发育及相关自身免疫疾病中的重要功能及机制（Immunity,已接受，第二标注)。此外还在Advances in Immunology杂志就Th17细胞相关cofactor调控因子发表综述论文一篇（第三标注）。.综上所述，项目负责人顺利并超额完成基金预定的所有目标，还培养了多名人才。希望在后续的研究中能得到自然科学基金委更多的支持。