Th17细胞特异表达的长链非编码RNA在自身免疫性疾病中作用机制探究

Th17 cells play a key role in a variety of autoimmune diseases including multiple sclerosis, inflammatory bowel disease and arthritis. Long non-coding RNAs are important regulators of physiological and pathological process. However, their potential importance in the pathogenesis of autoimmune diseases is only now emerging and is not well studied. In our previous work, we screened a lncRNA, Lnc171, which is specifically expressed in Th17 cells and affects the differentiation of Th17 cells in vitro. We also found that its deletion significantly alleviated the pathogenesis of mouse EAE model. Therefore, in this project, we will further investigate the important role of Lnc171in Th17 cell differentiation, survival, migration and secretion of cytokines and the molecular mechanisms involved. We will use Lnc171 knockout mice and Lnc171 conditional knockout mice (Lnc171flox / floxIL-17A-Cre mice) to explore and validate the mechanism of Lnc171 in regulating Th17 cells in the pathogenesis of autoimmune diseases. In the meantime, Lnc171 will be tested and validated as a specific diagnostic marker for patients with multiple sclerosis based on the detection results of Lnc171 in patient samples.

Th17细胞在多种自身免疫性疾病如多发性硬化症，肠炎以及关节炎中都起着关键的作用。长链非编码RNAs在多种生物学过程中发挥重要作用，但其在自身免疫性疾病的发病过程中的作用机制研究尚未完全开展。我们在前期工作中筛选到一种在Th17细胞中特异性表达并且能够影响Th17细胞体外分化的lncRNA，Lnc171。发现它的缺失，显著减轻了小鼠EAE模型的发病。因此，在本项目中，我们将继续深入探讨Lnc171在Th17细胞分化、存活、迁移以及分泌细胞因子功能中所发挥的重要作用及其分子机制，并利用已经获得的Lnc171敲除小鼠和Lnc171条件性敲除小鼠（Lnc171flox/floxIL-17A-Cre小鼠）在体内疾病环境中探索并验证Lnc171调控Th17细胞在自身免疫性疾病中的作用机制。同时将以病人样本中Lnc171的检测结果为依据，检测并验证Lnc171作为多发性硬化症病人的特异性诊断标志物。

Th17细胞在多种自身免疫性疾病如多发性硬化症，肠炎以及关节炎中都起着关键的作用。大量的GWAS研究表明很多的自身免疫性疾病易感位点坐落于基因组的非编码序列，然而，我们对于这些非编码序列如何参与了疾病的发生知之甚少。在本项目运行期间，按照项目申请书中所列的研究内容和研究目标开展研究，我们基本完成了任务书中的研究目标。我们验证了长链非编码RNA-Lnc17在Th17细胞中特异性表达，并且明确Lnc17在Th17细胞的分化以及在Th17细胞介导致病的自身免疫性疾病中发挥重要作用。进一步的分子机制研究中，我们发现Lnc17与DHX9和STAT3形成Lnc17-DHX9-STAT3复合物结合到DNA调控元件上，调控Th17细胞分化及功能相关的基因表达，揭示了Lnc17调控Th17细胞分化及致病性的分子机制。同时，我们揭示了维生素B5调节Th17细胞代谢重编程而影响其分化的新机制，为治疗Th17细胞相关的自身免疫性疾病提供了潜在干预手段（Cell Reports, 2022）。在这些研究的基础上，我们还筛选出了另外一种参与自身免疫性疾病的长链非编码RNA-Carinh，发现其与炎症性肠病IBD的发病密切相关。通过机制研究，我们明确了Carinh的功能以及参与IBD的作用机制，验证了其可以作为IBD诊疗的重要标志物（Cell Research, 2023）。以上的研究结果为我们深入了解Th17细胞在自身免疫性疾病中的致病机制，以及为自身免疫性疾病的精确诊疗提供了重要依据。