基于稀疏条件随机场理论诠释冠心丹参方治疗胸痹的“方证相应”配伍机制

Under the traditional Chinese medicine (TCM) theories, Guanxin Danshen Decoction (GDD), the classic TCM prescription, has been with systematic pharmacokinetic studies granted by the National Natural Science Foundation in the prophase work stage. Now, it will be further studied on the correspondence of prescription and syndrome in the current project by the theory and method of machine learning and data mining. The current project intends to put the focus on the systematic and scientific explanation for TCM compatibility in GDD, via researching on the TCM effect profiles of active ingredient group of GDD, evaluating the weight factor for progression of disease, then, developing the new mathematics models, ie. Conditional Random Field (CRF) with the data features of multimodal, heterogeneous and different distribution, to reveal the qi stagnancy and blood stasis characteristics of correspondence of prescription and syndrome of GDD. By exploring the metabolism characteristics and the TCM action of the effective components, we try to clarify the substance foundation of prescription action in vivo. Via studying the mathematical model of topological relation of CRF, and the relationship of "disease - syndrome - prescription - TCM", we intend to elucidate the reasonable and scientific TCM compatibility theories in the aspects of correspondence of prescription and syndrome of GDD, and aim at achieving the purpose of providing new modes for the TCM prescription study and convincing scientific data to support the rich connotation of the TCM compatibility theories.

本课题以中医药理论为指导，针对在自然基金资助下经过系统药代动力学研究的药典经方"冠心丹参方"，引入机器学习与数据挖掘领域的先进理论阐释"方证相应"配伍机制的科学内涵。首先对气滞血瘀型胸痹证动物进行多证型方剂治疗，并采集功效指标样本，构造层次小波概要数据结构对多模态、异构、异分布样本进行归一化表征，建立功效指标稀疏条件随机场模型，并依据网络拓扑关系划分气滞血瘀型胸痹证的功效指标集。进而根据疾病进程（进展期、急性期、恢复期）研究冠心丹参方组方变化（药味配伍变化、药量配比变化）状态下的功效指标集的关联性变化，并依据同步检测的成分群药代轮廓特征，实现基于"病程-组方-功效指标集-药代轮廓特征"的动态稀疏条件随机场建模，实现从"病-证-方-药"的动态体系共同揭示冠心丹参方组方的深层配伍机制，为诠释传统中医药"方证相应"配伍理论的丰富内涵提供有力的科学数据支持，为精细化预测合理治疗方案作出有益的尝试。

本课题关注应用机器学习与数据挖掘理论分析“冠心丹参方”的配伍机制与气滞血瘀型胸痹证之间的内在联系。研究选取中医胸痹的三个主要证型“气滞血瘀”、“气虚血瘀”、“寒凝气滞”，分别选取药典中的知名方药，应用UPLC-Q-TOF/MS代谢组学技术解析三种胸痹证型的潜在生物标志物及代谢通路，并进一步应用“方证相应”中药复方对各证型模型进行反证，通过聚类、分类及辨识、预测等机器学习分析框架深入挖掘，较为清晰地认识和辨析了三种胸痹证型间的共有、特有生物标志物及代谢通路，其中15个特征性生物标志物为首次发现。进而，研究在已建立、验证并优化的动物实验模型上，较系统和全面地采集与心肌缺血/胸痹证相关的药理药效学指标，同步完成在体生理电信号采集，依据检测的多模态、异构、异分布样本，完成时域特征、频域特征和非线性特等共42种特征的提取工作，完成子频带、分析时间窗口划分。完成特征功效指标集聚类分析，降低了功效指标集的稀疏性。设计组方变量针对进展期、急性期、恢复期引入药物配伍变化参数及药量配比变化参数，进行“冠心丹参方”有效成分群药物代谢动力学轮廓特征研究。提出基于复杂网络理论的“方证相应”动态建模方法，建立“病-证-方-药”网络模型序列。进而，基于复杂网络的建模方法揭示“方证相应”网络的全局统计特性，挖掘网络中节点、边以及整个网络的拓扑结构本质特征，提出了用于描述和预测“方证相应”动力学行为的基础理论，通过构建复杂网络模型序列并结合监督、非监督和半监督学习算法，成功地实现“病-证-方-药”动态复杂网络模型的拓扑结构预测。.本课题组对“方证相应”进行了较为深入的探讨，为应用现代技术阐释中医胸痹不同证型的科学内涵做出了有益的尝试，有助于为同类复方的配伍研究提供思路借鉴和技术示范。.课题组已按任务书中相关研究内容完成研究计划。并在国内外学术期刊上发表相关研究文章17篇。其中，SCI文章5篇，国际会议英文文章1篇，其他英文文章2篇，国内核心期刊文章9篇。获得国际国内学术会议壁报优胜奖3项。培养硕士研究生11人，其中毕业6人，在读5人。申请国家发明专利1项。