冠心丹参方对氧化应激介导动脉粥样硬化炎症反应的多靶优效配伍调控的分子机制研究

The key roles of oxidative stress and inflammation in atherosclerosis mechanisms are widely accepted. Previous reports and our findings show that LOX-1/NF-kB/IAPs pathway plays a crucial role in the ox-LDL-induced vascular endothelial cells apoptosis. In recent years, we find that the cardioprotective effects of Guanxin Danshen Formula active components are due to the anti-oxidation and anti-inflammatory functions, which may act on multiple targets, leading to concerted positive effects. This project would further research on the protective effects of Guanxin Danshen Formula in vascular endothelial cells through the oxidative stress-induced the atherosclerotic inflammation pathway. The compatibility Mechanism of different target components would also be studied by Median-Effect principle, to reveal the relationship between the components of Guanxin Danshen Formula against atherosclerosis and their efficacy and the synergistic effects of different components. Through this research, we hope to elucidate the association of Guanxin Danshen Formula endothelium-protecting effects with the regulation of LOX-1, NF-kB expressions, or activation of protein kinases, signal transducer and transcriptional activator 3 (STAT3) and other upstream factors that adjust the expression of IAPs and reduces apoptosis, exploring the compatibility mechanisms on the protective effects of Guanxin Danshen Formula on the vascular endothelium..

氧化应激与炎症反应是影响As的关键环节,已有文献及近期我们进一步研究发现LOX-1/NF-kB/IAPs信号通路在ox-LDL诱导血管内皮细胞凋亡中发挥重要作用。近年我们通过多层次的药效物质基础及分子机制研究，发现了冠心丹参方中的活性成分具有通过抗氧化、抗炎发挥心肌保护的多靶点协同效应，本课题拟以氧化应激介导的As炎症反应信号通路为切入点，对冠心丹参方血管内皮保护的机制开展进一步研究，并采用中效原理对不同靶标成分进行配伍机制分析，揭示冠心丹参方防治As的成分与药效的相关性及成分间协同作用机制。并证实冠心丹参方保护血管内皮作用可能与其主要成分多靶协同作用于LOX-1、 NF-kB的表达，或通过多靶协同调控蛋白激酶、转录激活因子STAT3等信号传导上游环节，调整了抗凋亡蛋白IAPs表达，减少细胞凋亡有关，探索冠心丹参方保护血管内皮的多靶优效配伍调控的分子机制。

氧化应激与炎症反应是影响动脉粥样硬化的关键环节，我们进一步研究发现LOX-1/NF-κB/IAPs信号通路在氧化型低密度脂蛋白诱导血管内皮细胞凋亡中发挥重要作用。通过多层次的药效物质基础及分子机制研究，发现了冠心丹参方中具有通过抗氧化、抗炎发挥内皮损伤保护的药效物质基础。筛选出冠心丹参方中保护内皮细胞损伤的活性成分有：丹酚酸A，丹酚酸B，三七皂苷R1，人参皂苷CK，人参皂苷Rb1，人参皂苷F1，人参皂苷Re，人参皂苷Rd，原人参二醇，七叶胆苷XVII，木犀草素，木犀草苷，柚皮素等。主要表现为抗氧化的活性成分为：丹酚酸A、丹酚酸B、七叶胆苷XVII、人参皂苷Rb1、木犀草素、木犀草苷、柚皮素；主要表现为抗炎的活性成分有：人参皂苷CK、人参皂苷Re、三七皂苷R1、人参皂苷F1。同时以氧化应激介导的动脉粥样硬化炎症反应信号通路为切入点，对冠心丹参方中两种主要活性成分七叶胆苷XVII和人参皂苷F1对血管内皮保护的机制开展进一步研究。利用星点设计-效应面法优效配伍设计，基于网络药理学探讨丹酚酸B和人参皂苷Re协同配伍保护内皮损伤的作用及分子机制，揭示防治动脉粥样硬化的成分与药效的相关性及成分间协同作用机制。证实冠心丹参方保护血管内皮损伤作用可能与其主要活性成分多靶协同作用于LOX-1/NF-κB的表达，进一步通过多靶协同调整抗凋亡蛋白的表达。为阐明冠心丹参方保护血管内皮的多靶优效配伍调控的分子机制提供科学依据。为中药复方研究提供新思路和新方法。课题完成后共发表相关学术论文7篇，其中SCI 6篇，核心期刊论文1篇，申请专利1项。该项研究部分工作内容获2017年获国家科技进步二等奖、2016年中华中医药学会科学技术奖一等奖、2016年获中国医学科学院药用植物研究所第十届药苑论坛优秀论文一等奖。培养博士毕业生2名，硕士毕业生1名。其中2名博士生获国家奖学金。