细菌超抗原（SEB）诱导角质形成细胞GRβ表达介导外用激素快速减敏的机制研究

Efficacy of topical glucocorticoid (GC) could reduce in a short period of time when Patients with inflammatory skin diseases were treated with the topical GC, the phenomenon is known as tachyphylaxis. Our preliminary studies show that application of topical GC could lead to upgrade the expression of glucocorticoid receptor β (GRβ) in keratinocytes, this may suggest that expression of GRβ in keratinocytes may play a key role in tachyphylaxis of topical GC, but its molecular mechanism is unclear; On the other hand, different from the use of GC in systemic diseases, colonization of bacteria increase significantly in Inflammatory skin diseases. Bacterial superantigens can phosphorylate GR in PBMCs through activating the ERK pathway, this may be involved in GC-induced resistance when systemic application of GC. Therefore, we think that bacterial superantigens may cause tachyphylaxis of topical GC in the treatment of inflammatory skin disease through induce GRβ expression in keratinocytes. In this project we intend to study the role and the mechanisms of superantigen-induced keratinocytes GRβ expression in tachyphylaxis of topical GC by using culture of keratinocytes and inflammatory skin disease animal models. Through our study, we expect to provide theoretical support and guidance for the rational use of topical GC drugs to prevent tachyphylaxis of topical GC.

炎症性皮肤病患者外用糖皮质激素(GC)一段时间后，药效会在短时间内逐渐降低，该现象被称为GC的"快速减敏"。我们的前期研究表明：外用GC可导致角质形成细胞的糖皮质激素受体β（GRβ）上调，提示：角质形成细胞GRβ的表达可能是外用GC快速减敏的关键环节，但其分子机制目前尚不明确。另一方面，不同于需要系统使用GC的全身性疾病，炎症性皮肤病细菌定植明显增加，而细菌超抗原可以激活ERK影响PBMCs内GR的磷酸化，可能参与了全身应用GC所致的激素抵抗。因此，我们认为：细菌超抗原可能通过诱导角质形成细胞GRβ的表达，导致外用GC的快速减敏。本项目拟利用培养的角质形成细胞和炎症性皮肤病动物模型，研究外用GC快速减敏的过程中，细菌超抗原诱导角质形成细胞GRβ表达在外用GC快速减敏中的地位和作用，并探讨其分子机制。本项目的实施，有望为外用GC类药物的合理使用提供理论支持和指导，防止外用GC快速减敏的产生。

炎症性皮肤病患者外用糖皮质激素(GC)一段时间后，出现药效会在短时间内逐渐降低的“快速减敏”现象。我们通过实验发现，细菌超抗原(SEB)通过调控糖皮质激素受体的表达以及其在细胞内的定位参与到“快速减敏”反应中。在角质形成细胞HaCaT中，SEB促进GRβ的表达升高，但对GRɑ表达无明显影响；同时SEB能够抑制地塞米松(DEX)对HaCaT细胞中GRɑ核转移的促进作用。在经二硝基氯苯(DNCB)诱导建立的接触性皮炎小鼠模型上，地塞米松能够在RNA水平和蛋白水平抑制GRβ的表达，而对GRɑ的表达无明显影响，但检测到GRɑ向核内转移；单独应用SEB能够促进IL-2 , IL-4 ,IL-13和TNF-ɑ的表达，同时促进GRɑ/β的表达，但对细胞中GRɑ的定位无影响；相比于DEX单独处理组，在经DEX和SEB联合处理组中，小鼠体内GRβ表达升高，GRɑ核转移减少，炎症因子表达升高。实验证实SEB通过促进GRβ的表达，并抑制DEX对GRɑ核转移的促进作用，促进炎症因子的释放，从而减弱DEX的治疗效果。本研究研究成果有望为外用GC类药物的合理使用和预防GC药物减敏反应的发生提供理论支持和指导。