SEB适配子的改造及其对SEB超抗原活性抑制作用的研究

由金黄色葡萄球菌肠毒素B（SEB）超抗原活性而引起的SEB中毒休克综合症，死亡率高，临床尚无有效的治疗药物。本研究在我们已筛选到对SEB超抗原活性具有抑制作用的适配子的基础上，尝试通过分析候选适配子与SEB的核心结合序列、摸索适配子的优化修饰方案、构建多价适配子、适配子联合应用等策略，使改造后的适配子具有更强的SEB超抗原活性抑制作用和更高的体内稳定性；利用对SEB敏感的家兔建立中毒休克综合症模型，对改造后适配子的药效学、药动学进行系统评价。本研究将为开发具有自主知识产权的SEB中毒休克综合症的适配子治疗新药提供理论和实践依据。

本研究在已筛选到SEB超抗原抑制作用适配子A11的基础上，对A11进行了系列优化提高其结合及药学特性。经序列优化后，其长度缩短至18nt，亲和力提高6倍（Kd=6.2 nM）；经化学修饰优化后，其血浆稳定性提高显著；构建异二聚体后，其亲和力提高了10.5倍。经注射优化后的适配子拮抗剂，家兔SEB毒素休克综合症模型的存活率提高显著，体温未见明显升高，体内半衰期延长至276分钟，组织分布良好。通过本研究，SEB适配子的亲和力、超抗原活性抑制作用、潜在的安全性均得到提高，为进一步开发抗SEB毒素休克综合征适配子药物奠定了基础。相关研究已发表论文3篇，其中SCI论文2篇（JCR1区和JCR2区各一篇，总影响因子11），《中华检验医学杂志》1篇，申请发明专利1项。