Caspase-1缺失通过增加AMPA受体介导的兴奋性突触传递促进学习记忆形成的机制研究

China has become the aging of the world's most populous country, and there has a significant increase in the elderly with cognitive impairment, it has become serious economic burden to society. Epidemiological and animal studies have found that caspase-1 mediates learning and memory, and may be the key factors of cognitive impairment. However, how caspase-1 activity in regulating neuron involved in learning and memory remains largely unknown. Interestingly, our preliminary results have clearly demonstrated caspase-1 knockout mice show enhanced memory via regulating the stability of AMPA receptors. Therefore, we suggest that how caspase-1 regulate learning and memory, and whether specifically modulate glutamatergic neurons in the hippocampus. Therefore, our study combines animal models and human embryonic stem cell techniques to observe the effect and mechanism of caspase-1 on learning and memory, including behavioral, morphological, electrophysiological experiments. It highlights caspase-1 as a potential novel therapeutic target for the treatment of cognitive impairment.

目前中国已成为世界老龄化人口最多的国家，老年人认知功能障碍患者显著增加，给社会带来严重的经济负担。流行病学和动物研究发现caspase-1参与学习记忆过程，并可能是认知功能损伤的关键因子。但到目前为止，caspase-1如何通过调节神经元活性参与学习记忆尚未见报道。申请人发现敲除caspase-1基因可显著增加小鼠学习记忆能力，而且可能是通过增加AMPA受体介导的谷氨酸能突触传递来调控。申请人进而提出caspase-1通过何种信号分子调节学习记忆和认知功能，其具体作用机制如何，是否特异性的作用于海马区谷氨酸能神经元系统。因此，本研究拟联合动物模型和人胚胎干细胞技术，从整体水平和分子水平系统性研究caspase-1对学习记忆功能的影响和具体机制，从而阐明caspase-1在认知功能障碍疾病发生中的作用提供可靠的理论基础，并为治疗认知功能障碍提供新靶点和新思路。

人群流行病学调查和动物研究结果均提示caspase-1与认知功能之间存在潜在相关性，但具体机制不明。目前国内老年人口呈现快速增长趋势，将会给社会带来严重的经济负担。本研究利用转基因动物和临床样本，结合行为学、离体场电位、脑片膜片钳电生理、蛋白质免疫印迹、荧光定量PCR、AAV病毒过表达等方法系统性研究caspase-1对海马依赖性的学习记忆的影响及具体作用机制。我们发现敲除caspase-1通过促进海马区PPARγ-BDNF表达水平，进而增加AMPAR介导的突触可塑性，如增强LTP和mEPSC。药理学抑制和AAV病毒过表达caspase-1均能通过影响PPARγ表达来调控BDNF依赖的突触可塑性。与此同时，临床AD患者血液样本证实caspase-1-PPARγ表达与认知功能存在显著相关性，APP/PS1小鼠进一步明确caspase-1-PPARγ通过下调BDNF表达来损伤海马区AMPAR介导的突触可塑性，进而导致认知功能障碍。总之，本研究明确并阐明caspase-1通过调控海马区PPARγ-BDNF表达影响谷氨酸能突触传递过程，进而参与学习记忆，为寻找潜在预防和治疗认知障碍性疾病提供理论依据和新思路。本项目资助发表SCI论文4篇，本项目数据待发表。已参与培养博士和硕士生各1名。项目直接经费21.0万元，支出14.0601万元，各项支出基本与预算相符。剩余经费6.9399万元，剩余经费计划用于本项目后续支出。