参附益心颗粒通过抑制AngⅡ改善心梗后心衰大鼠心肌代谢重构的机制研究

Myocardial metabolic remodeling contributes to heart failure. Angiotensin II (Ang II) plays a vital role in the development of heart failure. It is well established that Shenfu Yixin functions Wenyang Yiqi and Huoxue lishui. Our studies have shown that treatment with Shefu Yixin granule improves cardiac function and reduces the levels of myocardial Ang II in heart failure following myocardial infarction.However, the mechanisms underlying Shenfu Yixin granule-mediated myocardial protection are still unclear. We hypothesize that Shenfu Yixin granule may improve cardiac function in postmyocardial infarction-induced heart failure via inhibition of Ang II-induced myocardial energy metabolic dysfunction. We will clarify the effects of Shenfu Yixin granule on myocardial metabolic remodeling in the early period of myocardial infarction and heart failure in rats. Moreover, using an in vitro culture model of cardiomyocyte, we will determine the effects of Shenfu Yixin granule on Ang II and hypoxia-induced cardiomyocyte energy metabolic dysfunction. More importantly, our findings will elucidate the mechanisms of Shenfu Yixin granule improving myocardial metabolic remodeling in heart failure following myocardial infarction and provide experimental evidence for therapeutic approach to ameliorate heart failure.

心肌代谢重构是导致心力衰竭的重要分子生物学基础。AngⅡ在心衰发生发展的过程中发挥着重要的作用。参附益心颗粒具有益气温阳、活血利水的功效。我们已发现参附益心颗粒能够改善心梗后心衰并降低心肌中AngⅡ水平，但具体机制并不清楚。我们认为参附益心颗粒可能通过抑制AngⅡ所引起的心肌代谢重构，从而缓解心梗后心衰。本课题通过心梗后心衰大鼠模型观察参附益心颗粒对心梗后早期及心衰心肌能量代谢相关指标的影响，并利用离体心肌细胞培养模型，进一步探讨参附益心颗粒对AngⅡ和缺氧所引起的心肌能量代谢障碍的影响作用，以阐明参附益心颗粒改善心梗后心衰心肌代谢重构的机制，从而为参附益心颗粒改善心肌代谢重构、治疗心力衰竭提供实验证据。

心力衰竭(heart failure, HF)是各种心脏病死亡的主要原因，心肌重构是HF病程进展中的主要病理变化，而心肌能量代谢紊乱直接或间接促进了心肌重构。因此，在HF防治领域开展干预心肌代谢重构的研究具有重要意义。本课题首先通过整体动物实验观察参附益心颗粒（SFYX）对大鼠心梗及心梗后心衰时心脏功能和心肌能量代谢的改善作用。其次，通过离体细胞实验探讨SFYX对AngⅡ和缺氧诱导的心肌细胞能量代谢变化的可能机制，从而为SFYX临床防治HF提供药理学实验基础。.首先，在心肌梗死及心衰大鼠模型上，我们发现和证实心肌梗死早期即发生心室重构，主要表现为心室腔的扩大、心肌细胞的丢失、炎症细胞浸润和心肌纤维化，以上表现随时间推移而进行性加重，同时伴随心肌底物利用途径的改变，表现为葡糖糖利用增加和脂肪酸利用降低，该途径是心衰发生前的主要底物利用途径。至心衰发生后，心室重构更加严重，心肌收缩和舒张的机械应力进一步下降，心肌能量代谢的各个环节均发生严重紊乱，表现为葡萄糖利用和脂肪酸β氧化均降低，线粒体膜电位和呼吸功能明显下降，线粒体氧化磷酸化过程中关键酶的改变及心肌高能磷酸盐的代谢障碍，而RAAS系统在心梗及心衰后一直处于明显的激活状态。SFYX显示出明显的心脏功能的保护作用，同时调节葡萄糖和脂肪酸的代谢，改善线粒体呼吸功能、提高心肌高能磷酸盐含量，并显著抑制RAAS系统的过度激活，以上作用在心衰阶段尤为显著。其次，在心肌细胞培养模型上，我们明确了AngⅡ和缺氧不同病理因素对心肌细胞线粒体功能及能量代谢的损害作用，同时证实SFYX能够改善线粒体的形态结构、提高线粒体呼吸功能，从而具有改善心肌细胞能量代谢的作用，并进一步探讨该作用的发挥与抑制RAAS系统的过度激活有关。.总之，通过本研究我们发现心肌梗死后心肌能量代谢发生重构，能量代谢异常促进心室重构的进展，并最终导致心衰的发生。SFYX可通过不同途径改善缺血心肌能量代谢，同时抑制RAAS系统的过度激活，从而具有明显的提高心梗及心衰后心脏功能的作用。