参附益心颗粒通过调控miRNA-21抑制心梗后心室重构的作用和机制研究

Ventricular remodeling is the basic pathological process which lead to the development of heart failure. MiRNAs can affect the progress of ventricular remodeling via a variety of pathways, including the regulation of TGF-beta1/Smads signal pathway by silencing a target gene of miR-21. Shefu Yixin granule is developed by our experience of famous TCM doctor in the treatment of chronic heart failure, and has benefits in Wenyang Yiqi and Huoxue lishui. Early our studies have shown that treatment with Shefu Yixin granule improves cardiac function. However, the mechanisms underlying Shenfu Yixin granule mediated anti-heart-failure are still unclear. We hypothesize that Shenfu Yixin granule may inhibit ventricular remodeling, and improve cardiac function via regulating miR-21. Therefor, We will determine the effects of Shenfu Yixin granule on cardiac fibrosis and myocardial apoptosis in rats of chronic heart failure surrounding miR-21 and their target genes. Moreover, using an in vitro culture model of cardiac fibroblasts, we will clarify the mechanisms of Shenfu Yixin granule on improving the function of cardiac fibroblasts by using cell transfection technique, and provide theory and experimental basis for therapeutic approach to ameliorate heart failure.

心室重构是导致心力衰竭发生发展的基本病理过程。miRNAs能够通过多种途径影响着心室重构的进展，其中miR-21能够通过沉默靶基因调控TGF-β1/Smads信号通路，从而参与心室重构的进程。参附益心颗粒是根据我院名老中医治疗慢性心衰的经验开发，具有益气温阳，活血利水的功效。前期研究提示参附益心颗粒具有抗心力衰竭的作用，但具体机制尚不清楚。我们认为参附益心颗粒可能通过调控miR-21从而发挥抑制心室重构、提高心功能的作用。因此，本课题围绕miR-21及其靶基因，通过慢性心衰大鼠模型观察参附益心颗粒对心肌纤维化及凋亡的影响作用，并通过心肌成纤维细胞培养模型，运用细胞转染技术进一步探讨参附益心颗粒改善心肌成纤维细胞功能的相关机制，从而为参附益心颗粒治疗慢性心力衰竭提供理论依据和实验基础。

心力衰竭（heart failure, HF）是各种心脏疾病死亡的主要原因，心室重构是HF的基本病理过程，miRNAs能够通过多种途径影响着心室重构的进展。本研究围绕miRNA-21及其靶基因，通过慢性心衰大鼠模型观察参附益心颗粒对心室重构的改善作用，并通过心肌成纤维细胞培养模型，进一步探讨参附益心颗粒改善心肌成纤维细胞功能的相关机制，从而为参附益心颗粒治疗慢性心力衰竭提供理论依据和实验基础。. 研究结果显示，首先，在心梗后心衰大鼠模型上，我们发现和证实心肌梗死诱发心室重构，最终导致心功能下降、心衰发生这一重要的病理生理过程，该过程主要表现为心肌纤维化改变和心肌细胞凋亡的发生，同时伴随胶原代谢相关酶、凋亡因子、TGF-β/Smads信号通路的显著激活和miRNA-21的高表达，靶基因TGF-βRIII被抑制。参附益心颗粒能够明显改善心肌纤维化、减少心肌细胞凋亡，推测参附益心颗粒改善心室重构的作用可能与抑制miRNA-21的表达和TGF-β1/Smads信号通路的过度激活有关。其次，通过心肌成纤维细胞培养，我们发现和证实AngⅡ能够明显促进心肌成纤维细胞的增殖和胶原蛋白的表达，miRNA-21是该过程的关键调控因子。参附益心颗粒能够通过miRNA-21抑制TGF-β/Smads信号通路的激活，从而对心肌成纤维细胞功能具有明显的抑制作用。基于以上研究，我们明确了参附益心颗粒具有改善心室重构，提高心脏功能的作用，并阐明该作用的发挥是通过抑制miRNA-21的过表达进而抑制TGF-β/Smads信号通路的过度激活实现的。. 综上，参附益心颗粒具有明显改善心梗后心室重构的作用，表现在抑制心肌纤维化、减少心肌细胞凋亡和提高心脏功能等方面。参附益心颗粒对miRNA-21及TGF-β/Smads通路的抑制是发挥以上作用的相关机制之一。