醛酮还原酶对有毒醛致脑细胞损伤的保护作用及其分子机制研究

Recent studies have reported an increased level of reactive aldehydes in brain tissues of Alzheimer’s disease (AD). Aldehydes are neurotoxic and cause severe damage to brain cells, which contribute to the progression of AD. Aldo-keto reductases (AKR) are a superfamily of enzymes that can catalyze reduction of aldehydes to less reactive alcohols. Studies have confirmed that several members of AKR family play important roles in the detoxification of aldehydes. Our recent studies have found that upregulation of AKR enzyme in brain cells could significantly reduce aldehyde toxicity and increase the survival rate of brain cells. However the function and mechanism of specific AKR enzyme in human brain cells has not been previously investigated. In this study, we will investigate the protective role of four AKR enzymes against toxic aldehydes in human SH-SY5Y neuroblastoma and 1321N1 astrocytoma cell lines using RNAi and chromatin immunoprecipitation approaches. In addition, the molecular mechanism of AKR enzymes mediated by Nrf2/ARE pathway will be explored. Results from this study would contribute to a better understanding the progressive mechanism of AD and finding new therapeutic targets.

研究发现阿尔茨海默症患者脑组织中的活性醛能损伤脑细胞，导致神经元变性，在阿尔茨海默症的后期恶化中起重要作用。醛酮还原酶是机体内一类重要的代谢酶，已有研究表明醛酮还原酶家族的多个成员对有毒醛起解毒作用。我们研究发现通过提高脑细胞中醛酮还原酶的表达水平能有效降低有毒醛对脑细胞的损害，提高脑细胞的存活率，这对病理状态下的过量醛代谢有重要意义。但醛酮还原酶在脑细胞中的具体生物功能及其作用机制目前尚无系统研究。本课题将以SH-SY5Y（人神经母细胞瘤细胞）和1321N1（人脑星形细胞瘤细胞）为研究对象，拟采用RNAi、染色质免疫共沉淀等方法从分子水平阐明脑细胞中表达的四个醛酮还原酶在有毒醛代谢和抗氧化应激损伤中的作用，同时深入探索Nrf2-ARE信号通路对脑细胞中醛酮还原酶基因表达的调控机制。本研究将为进一步揭示阿尔茨海默症的发病和恶化机制提供实验依据，为防治阿尔茨海默症的药物研发提供新的思路。

活性醛能损伤脑细胞，导致神经元变性，在阿尔茨海默症等多种疾病的发生发展中起重要作用。课题主要研究内容包括醛酮还原酶在有毒醛和氧化应激致细胞损伤中的保护作用以及醛酮还原酶的诱导剂对细胞抗损伤能力的影响，同时深入研究转录因子Nrf2对醛酮还原酶基因转录的调控机制。在三年资助期间，课题进展顺利。我们研究发现有毒醛4-羟基壬烯醛（HNE）能调控多个还原酶，并且醛酮还原酶AKR7A2而不是AKR1C3在HNE代谢中发挥作用。外源性植物化合物7-hydroxycoumarin (7-HC) 能调控AKR7A2抵抗HNE和丙酮醛（MG）引起的细胞损伤。HNE和MG能诱导Nrf2进入细胞核, 使用Nrf2沉默的细胞模型发现Nrf2参与HNE的代谢，并且过表达AKR7A2能补偿Nrf2缺失对细胞抗HNE能力的损伤。以上结果分别发表于2017和2019年的Chemico-biological Interactions。研究中我们还发现Nrf2的激活剂能同时激活自噬通路中的转录因子TFEB，并提高自噬和溶酶体的功能，由此深入研究发现了双靶点调控的抗氧化应激通路。此研究成果在2019年10月被自噬领域的权威期刊Autophagy接收。综上本课题研究为氧化应激有关疾病的药物研发提供了新的靶点和思路。本课题共发表SCI文章三篇（其中两篇发表，一篇接收），还有两篇在投稿中。培养了研究生四名。申请专利一项。