H3K9甲基转移酶SUV39H1调控血管平滑肌表型转化的表观遗传机制研究

Vascular smooth muscle cells (VSMCs) represent a core component of the vasculature and play key roles maintaining vascular homeostasis. In response to a host of injurious stimuli, VSMCs undergo phenotypic modulation transitioning from a contractile phenotype to a synthetic phenotype. This process underscores the pathophysiological basis of a range of cardiovascular diseases. Paralleling phenotypic modulation, there is a fundamental change in VSMC transcriptome, the underlying epigenetic mechanism of which is not clearly understood. Our preliminary data suggest that the histone H3K9 trimethyltransferase SUV39H1 may be a potential regulator of phenotypic modulation in VSMCs. Our aim is to investigate how SUV39H1, communicating with other histone modifying enzymes, influence the activities of sequence-specific transcription factors to alter the VSMC transcriptome and promote phenotypic modulation. We also plan to investigate the pathophysiological relevance of SUV39H1-mediated VSMC phenotypic modulation in animal models of vascular injury. Our ultimate goal is to unveil a novel epigenetic mechanism underlying VSMC phenotypic modulation in order to provide druggable targets for the intervention of cardiovascular diseases.

血管平滑肌细胞是血管壁的重要成分，在维持血管稳态及机体生命活动中发挥至关重要的作用。在血管损伤信号刺激下，“收缩型”平滑肌细胞会向所谓“合成型”表型发生转化，这一过程是众多心血管病的重要病理生理学基础。血管平滑肌细胞表型转化伴随着其转录谱的根本改变，而其中的表观遗传机制尚不完全清楚。我们的前期研究发现一系列初步证据，提示组蛋白H3K9三甲基转移酶SUV39H1可能是一个潜在的平滑肌表型转化调控蛋白。在本项目中，我们拟进一步研究SUV39H1如何通过与其他组蛋白修饰酶互相作用，通过影响序列特异转录因子活性从而调控血管损伤状态下平滑肌细胞表达谱，促进血管平滑肌表型转化的机制及其病理生理学意义。通过这一研究，我们希望揭示一个调控血管平滑肌稳态失衡过程的新表观遗传学机制，从而为以血管损伤为基础的相关心血管疾病诊治提供新靶点。

血管平滑肌细胞是血管壁的重要成分，在维持血管稳态及机体生命活动中发挥至关重要的作用。在血管损伤信号刺激下，“收缩型”平滑肌细胞会向所谓“合成型”表型发生转化，这一过程是众多心血管病的重要病理生理学基础。在本项目资助的四年内我们研究了组蛋白H3K9甲基转移酶SUV39H1对血管平滑肌细胞表型及血管损伤的调控作用，主要成果有（1）血管平滑肌特异敲除SUV39H1小鼠在颈动脉结扎及股动脉穿刺诱导的血管损伤模型中新生内膜形成显著减轻；（2）血管平滑肌特异敲除SUV39H1小鼠在血管紧张素慢性灌注诱导下发生高血压及血管中膜增厚显著减轻；（3）血管平滑肌特异敲除SUV39H1小鼠在高剂量维生素D注射及嘌呤饮食诱导下的血管钙化明显减轻；（4）SUV39H1缺陷显著减轻动脉粥样硬化硬化过程的平滑肌表型转化。在基金资助下共发表7篇研究论文。