核受体RXRα和microRNA的相互作用及其作用机制和功能的研究

Both nuclear receptors and microRNAs (miRNAs) play pivotal roles in a plethora of biological and pathological processes. Their indirect interactions and regulations have been reported, however, their direct interactions and the underlying mechanisms and the physiopathological activities are not known. Our preliminary studies revealed that Retinoid x receptor alpha (RXRα), a nuclear receptor, directly bound to pre-miR-103a-2 and pre-miR-145, and promoted the maturation of pre-miR-103a-2 to produce miR-103a. Z-10, a nitro-ligand of RXRα, dramatically improved glucose tolerance in diabetes mice model, which might be due to its strong inhibition of the expression of miR-103a, a miRNA highly associated with insulin resistance. In this proposed research, we will apply integrated multidisciplinary approaches to explore the modes, mechanisms, regulations and functions of the direct interactions between RXRα and miRNAs. We will focus on studying the following questions, 1) Which miRNAs directly interact with RXRα? 2) What are the interacting modes of RXRα and miRNAs? 3) How to regulate the interactions of RXRα and miRNAs? 4) What are the functional interplays between RXRα and miRNAs through their direct interactions? 5) How does the dysregulation of the interaction cause metabolic diseases and cancers? 6) How to devise approaches to target the interactions for disease therapies. Results from our project will show that RXRα and miRNAs interact directly to exert their functions, which is a novel concept in the fields of nuclear receptor and miRNA. Our project will also reveal the novel physiological regulations and functions of the interaction of RXRα and miRNAs, as well as the interaction-based new pathological mechanisms and therapeutic approaches for metabolic diseases and cancers.

细胞核受体和miRNA具有重要的生理和病理功能。它们之间的间接作用已有报道，但是它们之间的直接相互作用以及其中的功能至今还不清楚。我们的前期研究揭示核受体RXRα能够直接结合pre-miR-103a-2和pre-miR-145，而且这种结合可能参与调控miRNA103的转录后成熟。我们还发现RXRα的配体可能通过调节此相互作用进而改善小鼠糖尿病模型的胰岛素耐受。据此本课题将在分子、细胞和动物水平，用多学科交叉的方法深入研究RXRα和miRNA直接相互作用的类型和方式、相互作用的调节机制、相互作用的生理学功能、相互作用的紊乱与疾病的关联以及基于此相互作用的疾病干预手段。本课题的开展将展示核受体和miRNA直接相互作用的概念以及其互作的方式和机制；同时本课题将揭示基于此相互作用的RXRα和miRNA功能的新的调节方式，以及与此相互作用相关的代谢性疾病和肿瘤的新的发病机制和治疗方案。

微小RNA（miRNA）的转录后成熟过程已较清楚，然而对特定miRNA成熟过程的调控还不清楚。我们发现了核受体RXRα 通过其DNA结合域直接结合miR-103的前体（pre-miR-103a-2）的AGGUCA序列。RXRα的结合抑制pre-miR-103a-2与exportin-5结合，进而阻滞pre-miR-103a-2的核质转移和在胞质中的成熟。RXRα对miR-103的负调控与其对Dicer表达的正调控和对乳腺癌细胞迁移的负调控具有相关性。总之，我们首次揭示了RXRα可以结合miRNA并调节miRNA的成熟，并展示了一个新的RXRα对乳腺癌抑制的机制。. 绝经后骨质疏松症的治疗面临耐药性和不良反应等问题，亟待发现新的抗骨质疏松药物。我们发现了天然产物NOR是雌激素受体α（ERα）的配体，并揭示了其对绝经后骨质疏松症的治疗潜力以及治疗机制。重要的是NOR具有较小的雌激素样副作用。总之，我们发现了NOR是ERα新的高亲和力配体，且NOR具有显著的抗骨质疏松作用以及较小的副作用。. 过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是糖尿病治疗的一个重要的药物靶点。然而，为了克服现有靶向PPARγ药物的副作用，亟待新的PPARγ靶向药物的研发。我们设计并合成了一系列舒林酸衍生物，并且揭示了它们作为PPARγ配体的独特构效关系。化合物6b具有极好的抗糖尿病作用以及低的副作用。总之，我们揭示了基于PPARγ的舒林酸衍生物的多种构效关系，并且提供了一种副作用较少的抗糖尿病先导化合物。. 转化生长因子-β（TGF-β）和核受体Nur77在结肠癌中的作用具有两面性，但其中的机制仍不清楚。分化抑制因子1（ID1）是一个促结肠癌发展的强效因子。我们发现Nur77通过阻止Smurf2介导的Smad3单泛素化而增强TGFβ/Smad3诱导的ID1 mRNA表达，从而导致ID1上调。然而，在缺乏TGFβ的情况下，Nur77通过促进Smurf2介导的ID1多聚泛素化来破坏ID1蛋白的稳定性，导致ID1下调。有趣的是，TGFβ可以抑制ID1泛素化，从而稳定ID1蛋白。总之，我们发现了Nur77和TGFβ信号在调节ID1表达中的双重性，为TGFβ和Nur77在结肠癌发展中的两面性提供了机制上的解释。