基于同步辐射技术的核受体RXR高活性拮抗剂的发现及生物功能探讨

核受体RXR在调控机体正常生理功能时可单独作用，也可与自身或核受体家族中其他成员形成二聚体来发挥作用，其配体对RXR选择性激活可引起不同的生物效应，因此RXR长期以来一直是新药研究的热点领域。最新的研究结果表明：RXR拮抗剂具有胰岛素增敏作用，可显著改善与胰岛素抵抗相关的疾病症状，这方面研究对抗代谢性疾病药物设计具有重要的指导意义。然而，迄今为止仍未见RXR/拮抗剂复合物晶体结构报道。我们在已有的研究基础上，获得了可能是第一个RXR/拮抗剂复合物晶体（RXR/NPLC 118），但提高其分辨率一直是困扰我们的一个难题，低分辨率结构难以提供足够信息用于化合物后续改造。因此，本项目将基于上海光源的同步辐射资源，首先获得具有高分辨率的RXR/NPLC118复合物晶体结构信息，并以此为基础开展化合物结构优化、生物活性测定以及药理药效工作，为开发抗2型糖尿病创新药物奠定基础。

核受体RXR以同源或异源二聚体的形式参与了细胞内多种信号通路。靶向RXR是治疗多种疾病（如癌症、代谢性疾病等）的重要手段之一。RXR拮抗剂具有胰岛素增敏作用，可显著改善与胰岛素抵抗相关的疾病症状。然而，迄今为止仍未见RXR-LBD/拮抗剂复合物晶体结构报道。我们在已有的研究基础上，获得了第一个RXR-LBD/拮抗剂复合物晶体（RXR-LBD/NPLC 118, danthron），但提高其分辨率一直是困扰我们的一个难题。本课题利用上海光源的同步辐射资源，首先获得具有高分辨率的RXR-LBD/ danthron复合物晶体结构信息，并以此为基础开展了以RXR为靶标，筛选化合物、复合物晶体结构解析和生物活性测定工作。我们从天然产物以及合成的NPLC 118合成类似物中筛选发现了一系列RXR的配体，系统探讨了RXR激动剂、拮抗剂调控RXR功能的不同作用机制，首次发现apoRXR-LBD四聚体及RXR-LBD与拮抗剂复合物结构。通过比较不同配体和共调节因子作用于RXR分子机制，系统总结了RXR-LBD上多功能的AF-2模块在调节RXR功能上的重要作用，并提出了一种基于RXR-LBD四聚体的抑制模型。此课题研究成果已在国际重要学术期刊JBC、JMB、Plos One等上发表论文6篇；对先导化合物申请相应的国内发明专利2项；培养博士研究生3名。