多巴胺对脊髓少突胶质细胞发育分化的时空调控及作用机制

Oligodendrocytes make myelin sheets by wrapping axons, which is critical for electrical signal transmission. Diseases with myelination or remyelination defects, including but not limit to leukodystrophy and multiple sclerosis mainly attribute to inefficient differentiation of oligodendrocyte progenitor cells (OPCs). However, the molecular mechanism in oligodendrocyte differentiation is not clear. In the spinal cord, oligodendrocyte differentiation moves anteriorly to posteriorly, highly orchestrated with dopamine descending signals. Our previous study showed that dopamine neurotoxin could specifically disturb oligodendrocyte differentiation in zebrafish. We predict that dopamine temporally and spatially regulates oligodendrocyte differentiation. In this study, we will characterize the distribution or expression pattern of dopamine and its receptors in oligodendrocyte progenitor cells with microscopy and use dopamine-deficient fish line to confirm the role of dopamine in oligodendrocyte differentiation. We will further systematically analyze the downstream signaling involved in dopamine pathway with RNA-seq and confirm the results with CRISPR or mRNA overexpression. This study will help us understand how extracellular signals coordinate intracellular molecules to regulate oligodendrocyte development, and this study will provide insight on the molecular therapeutic targets of leukodystrophy and demyelination.

中枢神经系统中，少突胶质细胞(OLs)包绕轴突形成髓鞘，髓鞘对神经元信息的快速电传导具有重要意义。由髓鞘发育障碍或再生障碍引起的如髓鞘形成不良症、多发性硬化症等疾病皆与少突胶质细胞前体细胞(OPCs)不能有效分化为OLs有关，然而OLs的发育分化机制尚未完全清楚。脊髓OPCs的分化与多巴胺信号的下行投射在时间上和空间上高度一致,且我们前期研究发现多巴胺抑制剂可以特异性影响斑马鱼髓鞘形成，故推测多巴胺可时空调控OPCs的分化。本研究拟以斑马鱼为实验模型，利用显微成像技术明确多巴胺及其受体在OPCs中的时空表达，并通过多巴胺缺陷型突变体模型验证多巴胺对OPCs的分化作用。通过转录组分析结合基因敲除或过表达技术系统性筛选鉴定多巴胺下游的分子，阐明多巴胺调控OPCs分化的机制。此研究将揭示胞外信号与胞内分子对OLs发育的协同调控机制，并为髓鞘形成不良和多发性硬化症等疾病的治疗提供新的分子靶标。

中枢神经系统中，少突胶质细胞 (OLs) 包绕轴突形成髓鞘，髓鞘对神经元信息的快速电传导具有重要意义。由髓鞘发育障碍或再生障碍引起的如髓鞘形成不良症、多发性硬化症等疾病皆与少突胶质细胞前体细胞 (OPCs)不能有效分化为OLs有关，然而OLs的分化调控机制尚未完全清楚。脊髓OPCs的分化与多巴胺信号的下行投射在时间上和空间上高度一致，另外多巴胺与多种神经退行性病变（其中病变中包含髓鞘障碍）有关，我们推测多巴胺在髓鞘发育和退变中起调控作用。我们以斑马鱼为模型，通过药物处理或构建otp基因突变体两种方法来减少多巴胺能神经元的形成，发现其均可导致斑马鱼髓鞘形成障碍。另外，我们对多发性硬化症（MS）的相关基因进行了系统性分析，发现多巴胺能突触信号通路在MS基因集中富集。MS转录组数据分析证实多巴胺能相关基因集的表达在MS患者中存在显著改变。多巴胺能突触信号通路与MS中涉及的其他关键通路，如谷氨酰胺能突触信号，神经营养因子及免疫通路存在相互作用。我们的研究证明多巴胺在髓鞘发育及脱髓鞘病变中都有着重要作用，多巴胺可能通过与已知的信号通路相互作用而调控髓鞘发育与再生，该项研究有可能为髓鞘相关疾病的治疗提供新的思路。