多巴胺D3受体调控Wnt信号激活在少突胶质前体细胞增殖分化中的作用机制

少突胶质细胞（OL）成熟分化调控对髓鞘形成和再生意义重大。在髓鞘发育和损伤中，经典Wnt信号通路激活可维持或促进少突胶质前体细胞（OPC）的增殖状态而抑制分化。我们最近发现多巴胺受体（D2R，D3R)拮抗剂氟哌啶醇可下调D3R在OPC的表达并刺激OPC增殖而抑制其分化，同时观察到Wnt通路下游分子β-catenin表达明显上调。提示D3R可能调控Wnt通路的激活而实现对OPC增殖分化的调控，但作用机制尚不清楚。本研究利用OPC培养，分子生物学及神经药理学等技术首先明确D3R对OPC分化的作用及其与β-catenin表达和定位的关系；进而检测D3R对GSK-3β磷酸化的影响及D3R和 DVL的相互作用，明确D3R参与Wnt激活的作用途径。以期阐明D3R在OL成熟分化中的作用机制，为促进髓鞘再生策略和后续药物靶标的选择提供基础资料。

少突胶质细胞（Oligodendrocyte，OLs）在髓鞘形成以及精神分裂症发病中意义重大。近年来包括我们的研究在内，一系列研究结果表明OLs的分化发育与精神分裂症发病密切相关。本研究围绕多巴胺受体-3（D3R）途径可能在OLs发育过程中的作用进行研究。采用比较的研究方法，通过不同类的多巴胺受体拮抗药物氟哌啶醇（Hal）和喹硫平（Que）观察其在脑白质少突胶质细胞发育及分化中的作用及机制。结果包括：（1）分别在培养OPC以及新生小鼠大脑白质中观察D3R拮抗剂的影响,发现高亲和力D3R拮抗剂Hal能促进OPC增殖，抑制其成熟，其机制可能是通过影响Wnt通路中GSK3β磷酸化实现的；（2）分别观察Hal、Que对髓鞘的修复作用, 发现Hal可以推迟髓鞘的自发性修复，而非低亲和力D3R拮抗剂Que促进慢性髓鞘再生, 并发现Que明显抑制了小胶质细胞在髓鞘损伤部位的活化和聚集。（3）发现Que抑制小胶质细胞的机制可能通过抑制NFΚB途径。目前发表SCI论文1篇（IF 5.641），中文核心期刊1篇，拟投稿SCI论文1-2篇。