基于多巴胺代谢通路基因多态性和多模态fMRI对急性左旋多巴冲击试验PD患者临床疗效的神经环路机制探讨

Parkinson's disease (PD) is the second most frequent neurodegenerative disorder worldwide. Levodopa treatment has remained the most effective therapeutic strategy in PD until now. However, there is a wide range of individual differences in its clinical efficacy and side effects. At present, it has been found that the polymorphism of dopamine metabolic pathway genes involved in dopamine synthesis, decomposition, reuptake, transport and other different processes is related to the dosage or clinical efficacy of levodopa preparation in PD patients. Using neuroimaging techniques, it has also been found that the changes of neural circuits in PD patients are related to the improvements of clinical symptoms. Therefore, in the present project, we recruited the PD patients and matched controls with age, gender and education in the Chinese Han population, and combined the strategies with PD pharmacogenomics, clinical pharmacodynamics and multimodal neuroimaging techniques. A genetic imaging strategy based on pathway level was used to explore the effect of dopamine metabolic pathway gene polymorphism and its aggregation effect on the neural circuits mechanism of clinical efficacy in PD patients with acute levodopa challenge, which may provide a theoretical basis for elucidating the neural network mechanism of PD genetic factors affecting the efficacy of levodopa drugs. We expect that these studies will contribute to promote the research and practice of accurate clinical treatment of PD.

帕金森病（Parkinson's disease, PD）是全球第二大最常见的神经退行性疾病。目前，左旋多巴制剂仍是治疗PD最有效的药物，但其临床疗效和副作用存在广泛的个体差异。目前已有研究发现涉及多巴胺合成、分解、再摄取、转运等不同过程的多种多巴胺代谢通路基因的多态性与PD患者左旋多巴制剂的用药剂量或临床疗效有关，而利用神经影像学技术，也已经发现PD患者神经环路的改变与临床症状改善有关。因此，本研究将基于PD前期研究积累，在中国汉族人群同期选择PD患者及其匹配健康对照组人群，结合PD药物基因组学、临床药效学和多模态神经影像学技术，采用基于通路水平的遗传影像学策略，探索基于多巴胺代谢通路基因多态性及其集聚效应对急性左旋多巴冲击试验PD患者临床疗效的神经环路机制的影响，为阐明PD遗传因素影响左旋多巴药物疗效的神经网络机制提供理论依据，期望最终有利于推进PD的精准临床治疗措施研究及实践。

左旋多巴制剂（L-DOPA）是治疗帕金森病（PD）最有效的药物。然而，对左旋多巴的治疗反应仍然存在个体差异，这阻碍了左旋多巴在临床中的实用价值。既往已有文献表明遗传因素在L-DOPA的治疗功效中起作用。本研究发现DDC基因多态性调节中国汉族帕金森病患者对左旋多巴制剂的运动治疗反应；国内外首先报道PD患者初级运动皮层亚区和丘脑亚区在左旋多巴冲击试验的作用下，运动环路的不同区域功能连接趋于“正常化”，同时这些不同亚区功能连接的改变，还与特定的临床症状改善相关。通过对多模态下PD患者开关期静息态神经影像学进行元分析发现，PD患者在口服抗PD药物（多巴胺能药物）的作用下，主要涉及到感觉运动网络、上-下控制网络及视觉网络等受到药物作用的影响。本研究通过左旋多巴冲击试验及其代谢通路相关DDC基因多态性进行脑网络分析，发现即使在同种药物的作用下，DDC基因型的不同，导致PD患者不同脑区的激活，初步验证了本研究所提出的假设：PD患者对左旋多巴疗效的治疗反应差异可能和多巴胺代谢通路基因多态性通过作用于中枢神经系统的神经环路改变模式不同产生临床疗效差异。此外，本研究还针对初诊未服药的PD患者及不同临床亚型的PD患者固有的神经环路基础及运动障碍网络进行了初步探讨。上述研究结果为今后PD患者的个体化治疗和精准治疗提供初步的研究证据。