SSRI类药物合成新方法

Dapoxetine is the first approved oral medicine for the treatment of premature ejaculation; Fluoxetine is the most widely used clinical treatment of depression drug; Atomoxetine is the first non-excitatory drug for the treatment of all ages with attention deficit hyperactivity disorder. These drugs containing common “1, 3-diheteroatom” unit are all selective 5–HT reuptake inhibitors (SSRI).. This project focuses the synthesis of these drugs, explores and solves basic scientific problems. First，we study the hetro-michael/ reduction tandem reaction. Dapoxetine will be synthesed by organocatalytic asymmetric aza-Michael/ reduction tandem reaction as the key step. Fluoxetine and Atomoxetine will be synthesed by oxy -Michael/ reduction tandem reaction as the key step. At the same time, the different reaction conditions on the selectivity will be studied. This project will build experimental and theoretical basis for the synthesis of chiral“1, 3-diheteroatom” unit. The new system of this project will provide a concise and efficient synthetic methods for the synthesis of these SSRI drugs and have a very broad research and application prospects.

达泊西汀是第一个被批准用于治疗早泄的口服药,氟西汀是临床应用最广泛的治疗抑郁症药物之一，托莫西汀是用于治疗所有年龄段注意力缺陷性多动症的第一个非兴奋性药物。这三个药物都是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）类药物，具有“1,3-二杂原子”共同结构单元。. 本项目研究这三个药物的合成方法，探索和解决其中的基本科学问题。首先以杂Michael加成/还原串联反应为研究对象，拟通过以有机不对称催化Aza-Michael加成/还原串联反应为关键步骤合成达泊西汀；拟通过以Oxy-Michael加成/还原串联反应为关键步骤，实现氟西汀和托莫西汀的合成。同时，探讨不同反应条件对选择性的影响规律，为构筑手性“1,3-二杂原子”结构单元提供试验和理论基础。本项目的研究体系新颖，为上述SSRI药物的合成提供了一种简洁、高效的合成方法，具有十分广阔的研究和应用前景。

在本项目的执行期间，尝试对治疗早泄药物达泊西汀，治疗抑郁症药物氟西汀，治疗所有年龄段注意力缺陷性多动症的第一个非兴奋性药物托莫西汀三个SSRI类药物的消旋体合成和不对称合成进行了探索。完成了达泊西汀的不对称合成工作。. 在项目执行期间，同时选取了治疗老年药物利斯的明，水溶性四氮唑盐WST-8为合成目标，成功发展了利斯的明消旋体和不对称合成新方法，成功发展了WST-8的合成新方法。以甾体，高丝氨酸内酯，Jaspine B为研究对象，完成了4个系列，57个衍生物的合成。对合成的衍生物测试了相应的体外抗菌或者抗肿瘤活性，发现化合物7h活性在测定的三个细胞系中都优于天然产物Jaspine B。相关研究内容发表研究论文9篇，其中SCI收录6篇，申请中国发明专利6项，其中4项获得授权，2项进入实审阶段。联合培养硕士生3名，硕士研究生在读4名。完成了项目计划研究内容，并取得良好研究成果。