选择性SSRI/5-HT1A/5-HT7多靶点活性分子设计合成及抗抑郁作用研究

The antidepressants with SSRI/5-HT1A /5-HT7 selectively have the advantage of rapid-onset of action, low side effects and cognitive function improvement, which provided a new strategy for developing and research on efficient and low toxicity antidepressant currently. The previous studies have found a class of diaralkyl piperazine derivatives with SSRI/5-HT1A/5-HT7 activity selectively. Those compounds displayed great efficacy of antidepressant in vivo, good pharmacokinetic profiles, low side effects, and potential cognitive function improvement. .Based on the previous study, a series of new compounds with good druggabilities will be designed and synthesized. Further researches will be focused on the function and affinity of 5-HT7 receptor antagonist, aiming at increasing the rapid-onset of action and improving cognitive function, reducing the side effects such as sexual dysfunction. On the basis of structure-function relationship study, a rational three targets pharmacophore model of SSRI/5-HT1A/5-HT7 will be established. The results provide guidance for the discovery of a new class of diaralkyl piperazine derivatives with high efficiency, low toxicity and cognitive function improvement as antidepressants.

选择性SSRI/5-HT1A/5-HT7三靶点抗抑郁剂具有起效快、副作用低、改善认知功能等优点，为目前发现高效、低毒抗抑郁活性分子的新途径。本课题前期发现一类二芳基哌嗪类化合物可选择性作用于SSRI/5-HT1A/5-HT7三靶点，体内显示较好的抗抑郁活性，药代特性较理想，安全性较高并具有潜在的认知改善作用，具有进一步研究价值。.本课题进一步设计合成系列新化合物，通过初步成药性试验，探讨在SSRI/5-HT1A双靶点作用基础上，增加5-HT7受体拮抗作用对抗抑郁起效快慢、认知功能改善以及性功能的影响；在完善化合物构效关系的基础上，构建SSRI/5-HT1A/5-HT7三靶点作用药效团模型，为发现高效、低毒且能改善认知功能的新型抗抑郁活性分子提供指导和借鉴。

抗抑郁药物经过近60多年的研历程，取得了巨大的进展，临床上已有多种类型的药物用于抑郁患者的治疗。但是这些药物仍有许多不足之处，比如有效率低(40%-60%有效)、起效慢(2-6周起效)、副作用大(导致性功能障碍)以及不能改善认知功能等，还难以满足日益增多的抑郁患者需求。临床亟需更加安全高效、起效快且可改善认知功能的新型抗抑郁剂问世。.研究表明，5-HT7受体在改善认知方面起到重要的作用。因此，在传统SSRI/5-HT1A双靶点的基础上，组合5-HT7受体作用，有望解决现有抗抑郁药物不能改善认知等缺陷。.本申请课题基于课题组前期工作基础，在项目支持下设计合成系列 SSRI/5-HT1A/5-HT7 三靶点作用的抗抑郁作用新化合物，完成了化合物初步成药性试验，包括：体外靶点活性/选择性/作用机制测试，体内抗抑郁活性筛选，初步药代以及初步安全性评价等研究；在分析化合物构型关系的基础上，建立合理的 SSRI/5-HT1A/5-HT7 三靶点作用药效团模型。目前已发现了一类芳烷哌啶类化合物SIPI8292（已申请中国发明专利）具有较强的SSRI/5-HT1A/5-HT7三重作用（IC50/Ki为nM级别），在多种动物模型上显示较好的体内抗抑郁活性，且体内外药代特性理想，动物模型上显示认知功能改善作用，与上市抗抑郁药物沃替西汀(vortioxetine)相比安全性更高，显示较好的成药性特征，具有深入开发价值。.课题研究结果验证了设计思想的合理性，可为课题后续新衍生物的设计奠定基础。同时为后续发现具有自主知识产权、高效低毒和国际竞争力的新型 SSRI/ 5-HT1A/5-HT7 三靶新型抗抑郁新药奠定基础。