精神分裂症患者及一级亲属前脉冲抑制的注意调节缺陷

The biological early detection of schizophrenia is the problems that need to be solved urgently. Just like the deficits of sensorimotor gating as prepulse inhibition（PPI）of startle reflex and attention function are recognized endophenotype for schizophrenia. Previous study has shown that the deficits of PPI attention potential are both in animal models and schizophrenia patients. So the deficits of attention modulation for PPI can be used as specific biomarker for early detection in schizophrenia. This study aims to screen ultra-high risk individuals in first-degree relatives of schizophrenia, the first-episode, drug-na?ve patients and the health subjects and to research the deficits of attention modulation for PPI by the attention potential paradigm as fear conditioning, perceived spatial separation. We will follow-up the treatment outcomes in patient and the psychosis converters in ultra-high risk groups. At the same time, we will collect the multi-modal data of deep-EEG and MRI, and extract the Spatio-temporal pattern, analyze the source location and functional connectivity of related brain regions. The multivariate prediction models for early detection and the neural network model which reveals the interaction between attention circuit and PPI circuit will be constructed. Finally, we will try to test and verify the effect and neural circuits of the deficits of attention modulation for PPI in schizophrenia, and provide the experimental evidence for developing the techniques of early detection and early intervention for schizophrenia.

精神分裂症早期的生物学识别是亟待解决的问题。惊反射的前脉冲抑制（prepulse inhibition, PPI）等感觉运动门控和注意功能的缺陷均是该病公认的内表型指标。前期研究显示，动物模型和患者均存在PPI注意增强效应的丧失，故提出，PPI注意调节缺陷可以作为精神分裂症早期识别的特异性指标。本项目拟筛查精神分裂症一级亲属中的超高危个体，结合首发未用药患者和健康被试，通过情绪条件化和知觉空间分离等注意增强范式，考察PPI注意调节的缺损，随访患者的治疗转归和超高危个体的精神病转化；同时，收集PPI测试下的高密度脑电和磁共振成像等多模态数据，进行时空特征提取、相关脑区的溯源定位和功能连接分析，构建PPI与注意环路交互影响的神经网络模型以及早期识别的多元预测模型。最终，力图验证精神分裂症PPI注意调节缺陷的早期识别作用并解析其神经环路机制，从而为该病的早期识别和早期干预技术的开发提供实验依据。

精神分裂症早期的生物学识别是亟待解决的问题。惊反射的前脉冲抑制（prepulse inhibition, PPI）等感觉门控和注意功能的缺陷均是该病公认的内表型指标。前期研究显示，动物模型和患者均存在PPI注意增强效应的丧失，故提出，PPI注意调节缺陷可以作为精神分裂症早期识别的特异性指标。本研究采用注意调节改良PPI范式，基于人类听觉本能的优先效应，设计PPI声音与背景噪声之间形成知觉空间分离关系，基于优先效应的知觉空间分离PPI范式使空间注意更好的集中在前脉冲声音上，从而提高被试的去掩蔽水平。本项目三年入组首发精神分裂症患者92例，一级亲属36例，临床高危71例，健康对照96例，采集PPI数据，并随访被试的转归，同时收集被试认知功能、P50、失匹配负波（Mismatch Negativity，MMN）和磁共振成像等多模态数据。发现1、改良PPI区分首发精神分裂症与健康对照的效应尺度为1.06，临床高危个体与健康对照的效应尺度为0.98。2、Logistic回归分析结果显示：结合认知和改良PPI指标，精神病临床高危个体诊断敏感度为81%、特异度为86%、准确率为84%、ROC曲线下面积87%。3、48例临床高危个体的2年随访中，8例转化，实际转化时间平均值12.38月。采用生存分析估计：临床高危人群1年转化率11%，2年转化率为32%。4、与认知、P50相比，瞳孔测量的PPI指标对精神分裂症患者的诊断准确率较好。5、P50成分构建脑网络图显示首发和临床高危人群存在门控响应连接异常。6、持续时间MMN在首发患者受损。7、磁共振分析显示执行功能网络和视觉通络的失连接与思维障碍相关，一级亲属和临床高危个体存在岛叶背前部与双侧壳核的功能连接减弱，与左侧楔叶、右侧枕中回的功能连接增强，且前额叶内侧皮层和右侧梭状回功能连接异常。结论：改良的注意调节PPI范式提高了对精神分裂症患者的测量效应尺度，也提高了对临床高危个体的识别。首发精神分裂症和临床高危个体的P50门控响应连接异常，持续时间MMN受损、MRI前额叶内侧皮层和右侧梭状回功能连接异常，MRI岛叶功能连接异常，也可以作为候选生物标志物用于早期识别。