伯胺参与的烯胺催化机理研究

Recently, chiral primary amines have emerged as powerful enamine type organocatalysts which can facilitate a range of transfermations beyond the reach of secondary amine catalysts, however, the corresponding mechanism investigations were far slow to follow. In this study, we wish to focus on the mechanism study of primary amine based enamine catalysis, and three unique catalytic processes (aldol reaction,retro-aldol reaction and enantioselective protonation) via primary amine derived enamine intermediate will be fullly studied.The physical organic techniques such as kinetic analysis, isotopic tracing, intermediate capture as well as theoretical calculation will be used to reveal the intrinsic rule of enamine catalysis. We aimed at disclosing the real proton transfer route in the enamine formation step, the origin of enantioselectivity, the origin of chiral discrimination and chiral memory effect in the primary amine catalysis as well as the essential differences between primay and secondary amine catalysis. The different performance of primary amine catalysts with varied skeleton and substitutes will also be summaried to disclose the intrinsic catalytic rule.

近年来手性伯胺催化的兴起为小分子催化研究领域注入了新的活力，然而有关其反应机理的研究却大大滞后，本课题以手性伯胺催化的aldol反应、retro-aldol反应以及不对称质子化反应为切入点，结合反应动力学、同位素示踪、中间体捕获以及理论计算等物理有机研究手段，深入研究伯胺参与的烯胺催化机理的本质和基本规律，阐明烯胺催化中的质子转移途径和对映选择性的来源，探讨伯胺催化的手性识别和手性记忆效应，揭示伯胺催化与仲胺催化的本质区别，探索催化剂结构与反应结果之间的内在联系，包括对反应速率和选择性的影响，总结出催化剂的构效关系和催化规律。

有机伯胺催化近年来成为不对称有机催化研究的热点领域，但有关伯胺催化机理和规律的认知仍大大落后于其方法学的发展。在本项目的资助下，过去三年中我们通过多种物理有机研究手段对伯胺参与的烯胺催化过程进行了详细的机理研究，对烯胺催化部分反应的详细反应历程、手性控制模式、反应选择性规律、添加剂效应、催化剂构效关系等基本科学问题进行了系统深入的探索。针对伯胺催化的α-取代醛和酮的不对称质子化过程，通过动力学、计算化学等研究手段阐明了不对称烯胺质子化反应的详细机制，提出了水或弱酸介导的“质子梭”反应模型；研究了醛类底物和酮类底物反应过程的差异性，发现了一种独特的Curtin-Hammett手性控制模式，指导了后续反应的大范围拓展。系统研究了伯胺催化α-取代1,3-二羰基化合物的系列反应机理，首次拿到伯胺催化烯胺中间体单晶结构，明确了烯胺中间体的构型；发现了氢键控制和位阻控制两种不同的手性控制模式，总结出了反应的对映选择性规律，对后续反应选择性预测提供了可靠的理论指导；研究了伯胺催化剂结构与催化选择性之间的线性自由能关系，发展了双层sterimol参数模型，指导了催化剂结构的优化。研究了邻醌催化伯胺转化反应的机理，证实了反应的转氨化反应机制，阐明了对醌催化和邻醌催化过程的差异性。本项目研究大大提高了人们对伯胺催化反应机制和选择性规律的认识，并为伯胺催化反应方法学的发展提供了有益启示。