针对Hsp90β的核糖核酸酶P防治移植物抗宿主病（GVHD）的研究

移植物抗宿主病（GVHD）是异基因造血干细胞移植后影响受者长期生存的主要因素。T细胞活化是导致GVHD的中心环节，调控T细胞活化的信号转导途径有三条：Jak/STAT5，Raf/MAPK/ERK，PI3K/Akt，同时这三条途径中激酶及突变蛋白（如Raf-1、Akt、Bcr/Abl）的过表达又可促进肿瘤细胞增殖及耐药性增加。而上述激酶及突变蛋白发挥效应均需热休克蛋白90kDa（Hsp90）的辅助。下调Hsp90分子可高效控制T细胞活化以治疗GVHD，亦有助于清除残留耐药的肿瘤细胞防止复发。本研究拟构建针对β亚型HSP90的核糖核酸酶P，体外观察其对T细胞活化的抑制作用，同时检测HSP90β及信号激酶的磷酸化水平；制作小鼠BALB/c→C57BL/6骨髓移植后GVHD模型，验证下调HSP90对控制GVHD的发生及防止白血病复发的完美作用，最终为延长造血干细胞移植后受者的长期生存探索新途径。

本研究旨在研究热休克蛋白90（Hsp90）及其亚型(Hsp90α及β)在治疗各阶段急性白血病患者的骨髓单个核细胞及白血病细胞株中的表达情况，分析其表达差异，观察白血病及移植后GVHD患者临床转归与Hsp90、 Hsp90α及β表达的联系。通过Hsp90抑制17-二甲基胺乙基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-DMAG)作用于白血病细胞株，观察Hsp90在白血病细胞增殖与凋亡中的作用。通过细胞转染技术观察Hsp90α及β在白血病细胞增殖与凋亡中的作用，以及17-DMAG对Hsp90α及β表达的影响。.结论：.1 Hsp90可能在急性白血病的发生发展中起着重要作用，且可以作为预测临床预后的一个指标。Hsp90抑制剂17-DMAG能够抑制白血病细胞株Jurkat及K562细胞的增殖，诱导Jurkat和K562细胞凋亡。该研究为17-DMAG应用临床治疗急性白血病提供了理论基础。.2 Hsp90α可能在急性白血病的发生发展中起着重要作用，且可以作为预测临床预后的一个指标。Hsp90α选择性抑制剂可作为针对急性白血病患者的一种新的靶向治疗方法，17-DMAG可抑制Hsp90α基因及蛋白的表达。.3 Hsp90β与GVHD的发生有关，可用于移植后预测GVHD的发生，Hsp90β选择性抑制剂可作为GVHD的一个新的治疗靶点。Hsp90β在难治及复发患者中表达明显增高，可能与白血病耐药有关，17-DMAG可抑制Hsp90β基因及蛋白的表达。