内质网应激和炎症因子相互作用与肥胖和胰岛素抵抗关系的研究

肥胖已成为全球范围的重要健康问题，肥胖常伴有炎症反应、胰岛素抵抗和全身代谢紊乱，但其机制尚未完全阐明，脂肪细胞内质网应激（ERs）在其中具有重要地位。本课题组的初步研究显示棕榈酸可以诱导3t3-L1脂肪细胞中炎症因子和ERs相关基因表达增加，而ERs的抑制剂TUDCA可以逆转这种作用，同时通过对肥胖患者腹部脂肪组织中ERs相关基因的研究发现，肥胖症患者内脏脂肪组织中内质网应激被激活，ERs相关基因表达和BMI及脂肪组织炎症因子相关。本研究计划通过体内和体外试验，观察ERs相关基因重链结合蛋白（Bip）敲除或过表达后脂肪细胞和脂肪组织对高脂诱导的局部炎症反应，全身炎症反应以及胰岛素敏感性的变化，探讨ERs和炎症因子相互作用在肥胖和胰岛素抵抗中所起的作用，为糖尿病以及代谢综合征寻求新的治疗靶点。

肥胖是一种代谢性疾病，常伴有炎症反应和胰岛素抵抗。脂肪细胞功能异常在其中发挥重要作用，而且内质网应激（ERs）是其主要的病理变化之一。本课题的研究目的是阐述脂肪细胞ERs与炎症通路的相互关联，进一步探讨胰岛素抵抗发生的炎症机制，为2型糖尿病以及代谢综合征寻求新的治疗靶点。在研究中我们发现：1）明确了在内质网应激时新脂肪因子内脏脂肪素的表达变化：ERs显著降低脂肪因子内脏脂肪素的表达，GLP1可以部分逆转内质网应激对内脏脂肪素的抑制作用。GLP1的作用呈剂量依赖和时间依赖性，并通过PKA途径。本研究首次揭示了内质网应激对新的脂肪因子内脏脂肪素的调节作用，并探讨了糖尿病治疗领域中最有潜力的药物GLP1对其的作用。以上结果将为脂肪细胞内质网应激和炎症反应的关系提供新的信息，并为改善脂肪细胞慢性炎症提供新的治疗途径。2）明确肥胖和慢性炎症的相互关系及作用机制：炎症因子FSTL1在肥胖模型ob/ob小鼠和人群中水平明显升高。TNF-a促进FSTL1的表达，同时FSTL1又可以激活炎症通路，促进炎症因子的表达和抑制胰岛素信号通路。本研究首次揭示了炎症因子FSTL1与肥胖及慢性炎症的关系，将为肥胖和慢性炎症的关系提供新的理论线索，并为治疗慢性炎症和肥胖提供新的治疗靶点。3）初步探索甲状腺功能和糖代谢的相关性:甲状腺功能紊乱和糖尿病的发病机制有很大的相似性，我们参与了一项基于慢性代谢性疾病的流行病学调查的横断面研究。发现游离甲状腺激素及TSH水平在不同糖代谢状态下差异显著，在校正性别、年龄、体重指数等因素后，游离T3水平与空腹血糖、胰岛素抵抗指数、总胆固醇、低密度脂蛋白等代谢指标显著相关。以上结果将为进一步研究甲状腺内质网应激和慢性炎症对其功能的影响奠定了基础，并未后续的机制研究提供新的思路。