纳米磁流体模拟微重力治疗恶性胶质瘤可行性及作用机制研究

Malignant Glioma is always manifested by high tumor grade, fast-growing, short course and severe invasion. The above properties make it become more difficult to treat. With the development of space medicine, many studies have shown that microgravity environment can inhibit tumor proliferation and migration. However, the use of rotated simulated microgravity can be realized only in vitro level experiments, which brings the bottleneck for clinical antitumor application of simulated microgravity in human body. Our previous study found that the nano magnetic fluid-modeled microgravity could be fulfilled as a small area fluid microgravity state on the ground economically and conveniently. In view of this, based on rat malignant glioma animal model and in vitro studies, we apply nano magnetic fluid-modeled microgravity to detect the effects upon cell proliferation, cell cycle and migration. Furthermore, as a core molecular for cell proliferation and migration, small G protein RhoA level is tested. And over-expression vector of RhoA and RhoA-siRNA are constructed to explore the possible mechanism of inhibiting tumor cell proliferation and migration by nano magnetic fluid-modeled microgravity. This multidisciplinary study first using nano magnetic fluid technology to model microgravity, is expected to achieve clinical transformation for microgravity treatment of malignant glioma.

胶质瘤恶性程度高，生长快，病程短，侵袭性强，上述特性使其成为较难治疗的恶性肿瘤。随着太空医学的发展，已有研究表明微重力环境可以有效抑制肿瘤的增殖和迁移。然而目前所利用的回转器等模拟微重力方式仅能实现体外细胞水平实验，为临床人体内模拟微重力抗肿瘤的应用带来瓶颈。我们前期研究发现纳米磁流体模拟微重力可在地面获得经济、方便、长时间的小区域流体微重力状态。鉴于此，本课题在前期研究基础上，拟采用纳米磁流模拟微重力，行体内局部靶向微重力治疗，同时结合体外实验对干预后的肿瘤细胞行细胞增殖、细胞周期，细胞骨架及迁移方面的检测，并进一步构建RhoA-siRNA表达载体和RhoA过表达载体，探讨纳米磁流模拟微重力通过影响FAK-RhoA/ROCK信号通路调节细胞中心粒运动及黏着斑组装，达到抑制胶质瘤增殖和迁移的作用。本项目结合多学科首次运用纳米磁流技术体内模拟微重力，有望实现微重力治疗恶性胶质瘤的临床转化。

胶质瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤,其恶性程度高,生长快,病程短,呈膨胀性,浸润性生长,上述特性使其成为较难治疗的恶性肿瘤。目前首选治疗依然为手术切除,难以达到细胞学上的彻底清除。太空医学的发展为肿瘤治疗带来新的契机, 随着“神舟四号”运载火箭搭载升空的肿瘤细胞返回地面，我国科学家发现肿瘤细胞发生了四大变化：“一是细胞生长变慢了，二是细胞增殖的周期变了，三是细胞的形态改变了，四是细胞对血管内皮细胞的黏附性变化了。”我们前期研究发现纳米磁流体模拟微重力可在地面获得经济 、方便、长时间的小区域流体微重力状态。然而太空微重力能否为肿瘤的治疗带来新手段尚无定论。已有证据表明，模拟微重力可以抑制肿瘤细胞增殖和DNA合成，其代谢速率明显缓慢。同时微重力可以促进内皮细胞的凋亡，由此破坏肿瘤组织的供血。然而，目前有关失重对肿瘤细胞的影响研究报道较少，鉴于此，本课题对微重力干预后的肿瘤细胞行细胞增殖、细胞周期、迁移及细胞骨架、中心粒运动的检测，并在此基础上检测与细胞增殖及迁移相关的核心分子整合素、黏着斑激酶、小G蛋白RhoA等水平，运用激酶抑制剂及RNA干扰技术阻断后观察nek2表达水平的变化，探讨微重力是否通过影响FAK-Rhoa/ROCK信号通路调节Nek2的水平从而抑制肿瘤细胞有丝分裂。我们发现: 模拟微重力可以抑制恶性胶质瘤细胞的增殖和迁移。其机制主要通过下调FAK-Nek2与FAK-RhoA/ROCK两条独立信号通路调节细胞骨架及中心粒分离从而抑制胶质瘤细胞的增殖和迁移，我们的研究为恶性胶质瘤的治疗提供新策略