基于多重药理效应及体内过程的半夏泻心汤的配伍机制研究

Compatibility is the core and soul of the traditional Chinese prescription. Classical prescriptions can be taken as the pointcut for compatibility laws study. On the basis of previous study, the classical prescriptions, Banxiaxiexin Decoction, will be studied. Guided by the compatibility theory of the “ prescription and syndrome corresponding principle” and the “disease and syndromes combination principle”, the pharmacological functions to gastrointestinal motility disorder model of Banxiaxiexin Decoction and its various compatibilities will be evaluated from the following four different levels: the whole body, the organ, the cell and the molecular. LC-MS/MS, LC-LTQ-Orbitrap-MSn and other advanced separating and analytical techniques will be taken to analyze the absorption, distribution, metabolism and excretion in vivo course of pathological model of animals. With the help of the complex system modeling methods, the relationship among the chemical constituents, in vivo process of the active ingredients and multiple pharmacological effect will be analyzed. The material basis of Banxiaxiexin Decoction will be explored. The scientific content of prescription compatibility rule and its mechanism will be explained. A useful example for the study of compatible regularity of the TCM will also be provided by interpreting the scientific connotation and mechanism of its compatibility.

配伍是方剂的核心和灵魂，经方是方剂的精华和典范，是方剂配伍规律研究的切入点。本研究基于我们的前期工作基础，以经方半夏泻心汤为研究对象，在中医方剂配伍理论指导下，按照方证对应和病证结合的原则，从整体动物、器官组织、细胞及分子生物学多层次来评价全方及不同配伍对胃肠动力障碍模型的药理作用。利用LC-MS/MS、LC-LTQ-Orbitrap-MSn等先进的分离分析技术，同步开展病理模型动物的药效成分吸收、分布、排泄、代谢的体内过程。借助复杂系统建模方法，分析化学成分群-体内过程-多重药理效应之间的关系，探寻半夏泻心汤的药效物质基础，诠释其配伍规律的科学内涵和作用机制，为中药复方配伍规律研究提供一种有益的范式。

本研究以经方半夏泻心汤为研究对象，开展基于多重药理效应和体内过程的配伍规律研究。主要内容包括:.(1)采用UPLC-LTQ-Orbitrap-MS技术从半夏泻心汤及其不同配伍中鉴定了116个化合物，其中原型入血成分37个；（2）采用液质联用技术，测定了19个主要药效成分在全方及不同配伍中的含量；（3）开展了全方及不同配伍对胃肠动力障碍小鼠模型胃排空、肠推进及胃肠激素、Hp感染小鼠胃粘膜损伤、寒热错杂型慢性胃炎大鼠胃肠功能调节及ICC细胞相关受体表达和钙内流，胃肠道菌群等多重药理效应的作用，结果表明全方及不同配伍药理效应的作用程度不同，经药理效应与成分间的关联性分析，发现对寒热错杂型慢性胃炎相关因子关联度较高的是黄芩、黄连、人参、半夏四味药材，对胃肠障碍相关指标关联度较大的是黄芩、黄连、干姜、半夏四味药材；（4）开展了全方及不同配伍中主要药效成分在寒热错杂慢性胃炎大鼠体内的入血经时变化、组织分布、吸收机制和排泄机制等分析，全方和不同配伍组在病理大鼠模型体内药动行为存在差异；（5）在完成任务书基础上，增加了半夏泻心汤对慢性胃炎作用机制的深入研究工作，发现半夏泻心汤及其药效成分黄芩苷可以通过调控Akt/NF-κB通路而对慢性胃炎发挥作用的分子机制；运用药物信息学预测了半夏泻心汤的ADME性质，并对半夏泻心汤展开了关于“异病同治”、配伍规律等的网络药理学研究。本研究从药理作用及体内过程角度初步揭示了半夏泻心汤不同配伍的科学内涵和作用机制，可为中药复方配伍规律研究提供一种有益的范式。