VLA-4 基因表达的调控及其在骨髓瘤抗药性中的作用

寻找新颖的分子靶点是开发抗癌药物的重要组成部分。我们发现，转录因子NF-kB 对骨髓瘤的抗药性及病理进展起着决定性的作用。然而， NF-kB对正常细胞的生存也是必需的。将NF-kB作为靶点的药物虽然可用于癌症治疗，其对人体正常细胞的损伤却限定了其应用范围。因而，寻找NF-kB下游效应分子的研究将可能提供更为实用的药物靶点。细胞粘附分子VLA-4在胞外基质调节的骨髓瘤细胞的抗药性中有着一定的作用。同时，VLA-4也是一个尚未被发现的NF-kB下游分子。我们建议研究NF-kB对 VLA-4基因表达的调控作用以及VLA-4 在基质细胞调节的骨髓瘤细胞生存及抗药性中的作用。这一研究将为确认VLA-4作为抗骨髓瘤药物新靶点提供极为牢固的证据。

转录因子NF-κB在癌症发展及转移中的作用已得到越来越多的研究结果的证实。然而, 由于NF-κB是正常细胞生存所必须的, 其抑制剂作为抗癌药物的实际应用有极大局限性。因此, 寻找特定的NF-κB上游激活(或抑制)因子和下游效应分子的研究将可能提供更为实用的药物靶点。VLA-4是在胞外基质调节的骨髓瘤细胞的抗药性中起着一定作用的一个NF-κB下游分子。因此, 我们研究了NF-κB对VLA-4基因表达的调控。我们对88 kb 的VLA-4基因组中12个NF-κB结合位点进行了分析。出乎意料的是, 这些位点对VLA-4的表达仅有微调作用; 而在NF-κB信号传导被阻断的细胞中, VLA-4的表达水平却有显著变化, 建议NF-κB对VLA-4的调控是非直接。因而, 我们将课题的重点转为VLA-4抑制物的筛选及新颖基因的寻找。我们筛选了一系列的小分子化合物并初步研究了几个具有抗癌活性的小分子。我们还克隆了一个全新的基因。初步实验结果表明,这是一个在多种癌细胞中表达的、很可能是特定条件下调节NF-κB信号传导的全新基因。这些结果为我们继续研究NF-κB与癌症治疗的关系奠定了重要的实验基础。