小胶质细胞的IL-6/JAK/STAT3/MCP-1信号途径在MS/EAE发病过程中的作用

本研究探讨小胶质细胞IL-6/JAK/STAT3/MCP-1信号途径在MS/EAE发病过程中的意义和可能的治疗前景。拟从体外LPS刺激原代小胶质细胞和体内EAE动物模型两个层次，通过IL-6与MCP-1基因缺陷型小鼠的常规免疫和被动免疫EAE小鼠动物模型两个方面，分析比较临床评分、免疫细胞浸润、小胶质细胞的局部病灶聚集和髓鞘脱失等病理改变，明确相关因子IL-6、MCP-1、CCR2表达水平和STAT3激活情况，阐明小胶质细胞内IL-6/JAK/STAT3/MCP-1信号途径的存在性，重要性，方向性和治疗前景。同时对大规模人群前瞻性流行病学研究所获得的MS病例组及其对照组进行相关项目（IL-6，CCR2，MCP-1等）检测。形成动物实验与病人研究的有力结合，共同探讨小胶质细胞IL-6/JAK/STAT3/MCP-1信号途径在MS/EAE发病过程中的重要作用，为MS/EAE治疗提供新思路。

炎症因子如白介素-6（IL-6）和单核细胞趋化因-1(MCP-1)已被证实在MS/EAE发病过程中具有重要，但具体机制仍尚未完全阐明。本研究中我们集中探讨了小胶质细胞的IL-6和MCP-1关系及其病理意义。研究结果表明：1.缺乏IL-6的小胶质细胞表达MCP-1和迁移能力明显下降，此过程可能是通过下调STAT3磷酸化实现；2.缺乏IL-6的基因敲除EAE小鼠，临床评分以及中枢系统（CNS）炎性浸润和髓鞘脱失也明显低于IL-6正常表达的野生型小鼠；3.但与野生型小鼠相同的是，被动免疫IL-6基因敲除鼠同样可以诱发EAE临床发病和相似的CNS炎性病理损伤。结论：1.本研究证实小胶质细胞内存在IL-6/JAK/STAT3/MCP-1信号途径；2. EAE的发病和病理损伤可能与CNS以及小胶质细胞的IL-6/JAK/STAT3/MCP-1信号途径无明显相关性；这可能是因为IL-6主要作用在疾病早期天然T细胞向效应T细胞分化过程，而非疾病发展过程的CNS炎症性损伤。