阿尔茨海默病分子流行病学：IL-18/IL-18Rα对IL-23/IL-17分泌轴的调控

IL-18 as an important cytokine plays an important role in the convergence of innate immunity and acquired immunity. Recently, IL-23 and IL-17 are found also important in the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD). Preliminary results from our study indicated: compared with the control group, expressions of serum IL-18, IL-23 and IL-17 in patients with AD were significantly increased, and there were correlations between IL-18, IL-23, and IL-17. These results indicate that the impact of IL-18 and/or IL-18 R α to the IL-23/IL-17 axis may have a very important role in the onset and pathogenesis of AD. There has been no such a report regarding the regulatory network between IL-18 and the IL-23/IL-17 axis in AD. Our study group has conducted a community survey among elderly (aged 60 years and over) in Sheshan Town, Songjiang District, Shanghai, and identified 56 patients with AD according to the latest international diagnostic criteria for AD. We will establish a biological databank and make molecular epidemiological analyses, from the molecular, cellular, and the overall body levels, on the mechanisms of IL-18 and related molecules, the IL-23/ IL-17 axis, and the regulatory network between these cytokines in the pathogenesis and progression of AD, in order to increase our knowledge of the network in physiological and pathological processes, and finally to provide a theoretical and experimental basis for better understanding and treatment of AD.

IL-18作为重要的细胞因子在衔接天然免疫和获得性免疫方面起重要的桥梁作用。新近发现IL-23和IL-17在阿尔茨海默氏病（AD）发病过程中也有重要作用。我们初步研究发现，与对照组相比，AD患者外周血清中IL-18、IL-23、IL-17的表达显著升高，并且IL-18与IL-23、IL-17之间存在相关关系。由此提示，IL-18和/或IL-18Rα对于IL-23/IL-17分泌轴的影响在AD的发病过程中可能扮演非常重要的角色。有关这些细胞因子之间在AD的调控网络国内外迄今未见报道。研究组对上海一个社区人群中的老年居民（60岁及以上）进行了基线调查，按照国际最新标准已完成56例患者的AD诊断。我们将建立生物样本库，运用分子流行病学方法，从分子、细胞和整体水平研究IL-18及相关分子与IL-23、IL-17之间的调控网络在AD发病及进展过程中的作用，为更好地认识和治疗AD提供理论和实验依据

项目背景：.Aβ沉积诱导的炎症是AD发病的重要环节。IL-18在炎症级联反应中发挥主要作用。IL-23促进CD4+T细胞的扩增。减少IL-23诱导的IL-17可减少EAE的发生，同时运用IL-17的抗体可以提供部分保护。IL-18可通过诱导IL-23来促进IL-17的释放，进而促进炎症反应。推测IL-18与IL-23、IL-17之间存在免疫调节网络关系。.主要研究内容：.以分子流行病学方法，观察从社区人群中收集的AD患者血清中的IL-18、IL-17和IL-23的表达及其与各项临床参数的关系；通过体外实验研究，探讨这三个细胞因子对Aβ清除能力的影响，进而阐述它们在AD发病中的作用机制。.重要结果和关键数据：.通过认知功能障碍的流行病学调查，收集到53例AD患者和53例对照者，发现AD组血清中IL-17、IL-23的可检出率显著高于对照组，血清IL-18、IL-17和IL-23的平均浓度显著高于对照组，提示这三个细胞因子介导的炎症机制可能与AD的发病有关。结果已发表(Dement GeriatrCogn Disord.2014;38(5-6):321-329.SCI: 3.547)。在体外研究中，以巨噬细胞THP-1细胞系、小胶质细胞BV2细胞系以及APP/PS1 AD小鼠的原代神经元与BV2共培养体系为研究对象，以不同浓度Aβ42刺激细胞系并用IL-18、IL-23 和 IL-17相应的抗体作为拮抗剂，观察这三个细胞因子对细胞系清除Aβ能力的影响以及潜在的相互作用。结果发现在THP-1细胞系、BV2细胞系以及神经元-BV2共培养体系中，当加入IL-18抑制Aβ清除后，用IL-18抗体、IL-23抗体和 IL-17抗体都能阻断IL-18的抑制效果；当加入IL-23抑制Aβ清除后，用IL-23抗体和 IL-17抗体可阻断IL-23的抑制效果，而IL-18抗体无明显影响；当加入IL-17抑制Aβ清除后，用IL-17抗体可阻断IL-17的抑制效果，而IL-18抗体和IL-23抗体的影响无明显效果。提示在中枢神经系统，IL-18可能通过诱导IL-23/IL-17分泌轴的表达，从而损害小胶质细胞清除淀粉样蛋白能力，在AD发病过程中起着重要的作用。.科学意义：.本研究首次提出并验证了IL-18, IL-23 和 IL-17之间可能存在网络，参与AD的发病，可为AD治疗提供新思路。