自身免疫性甲状腺炎免疫代谢调节机制：糖酵解及其相关信号通路研究

Autoimmune thyroiditis（AIT）is a common disease in endocrine system which accountfor 10-12% of population. It has been accepted widely that AIT is an organ-specific autoimmune disease caused by genetic background and environment factors. However the mechanism is not verified. The field of immunometabolic is developing very quickly recent years, especially in autoimmune disease except for AIT. This project is going ①to investigate the immunometabolic (glycolysis) in patient with AIT, verifying the immunometabolic involved in occurrence and development of AIT, proving inhibition of the immunometabolic can delay or alleviate AIT, providing clues for new therapeutic targets and treatment strategies; ②to understand the mechanism of environmental factors (excessive iodine intake) that activate glycolysis, proving that intervention or correcting related environmental factors can inhibit formation of glycolysis，providing the theoretical basis for disease prevention strategy.

自身免疫甲状腺炎（AIT）是内分泌系统常见病之一，患病人群约占人口的10-12%。目前普遍认为AIT是环境和遗传因素共同作用的器官特异性自身免疫病，但是具体发病机制尚不明确。免疫代谢异常是近年来进展较快的领域之一，尤其在自身免疫病发病机制中的作用方面取得很大进展，而AIT方面的报告甚少。本项目以免疫代谢异常中糖酵解异常及其相关信号通路为主要研究内容，① 研究免疫细胞糖酵解激活及其调节机制异常在人类AIT发生发展中的作用，通过干预手段抑制糖酵解激活，延缓AIT发展进程或减轻病情，为寻找AIT新的治疗靶点提供线索；②研究环境因素（碘过量）激活免疫细胞糖酵解的机制，干预或纠正相关环境因素抑制免疫细胞糖酵解形成，为制定有效的公共卫生疾病预防策略提供理论基础。

自身免疫甲状腺炎（AIT）是内分泌系统常见病之一，患病人群约占人口的10-12%。目前 普遍认为AIT是环境和遗传因素共同作用的器官特异性自身免疫病，但是具体发病机制尚不明 确。免疫代谢异常是近年来进展较快的领域之一，尤其在自身免疫病发病机制中的作用方面取 得很大进展，而AIT方面的报告甚少。本项目以免疫代谢异常中糖酵解异常及其相关信号通路为主要研究内容，研究免疫细胞糖酵解激活及其调节机制异常在人类AIT发生发展中的作用，提出假说：AIT患者的免疫细胞存在以糖酵解增加为主的免疫代谢异常，从而导致T细胞Th1/Th17/Treg以及巨噬细胞M1/M2亚型分化失衡，最终导致其发病。主要研究结果与结论如下：1、AIT患者外周血CD4+T细胞的糖酵解代谢较健康对照组相比升高，相关代谢关键酶也升高，同时Th17及Th1占比升高而Tregs占比减低；说明在AIT患者中存在免疫细胞糖酵解增高及免疫细胞分化异常。2、AIT患者存在巨噬细胞 M1/M2 型极化失衡，巨噬细胞的免疫代谢异常，尤其是以糖酵解代谢的激活为主。提示巨噬细胞参与了 AIT 的发生与发展，并且免疫代谢异 常在巨噬细胞的极化失衡机制中起着重要作用。3、AIT小鼠模型体内干预结果提示，2DG作为代谢干预剂可以通过抑制HIF1α表达减低细胞糖酵解，而Metformin可以通过抑制mTOR-HIF1α通路抑制细胞糖酵解，同时还可以轻度抑制细胞有氧氧化，从而减低Th17、M1细胞分化，最后减轻小鼠甲状腺炎症进展。进一步明确了mTOR/HIF1α异常激活导致T细胞、巨噬细胞免疫代谢异常及分化失衡参与自身免疫甲状腺炎。本研究围绕免疫代谢异常，包括糖酵解增加及其HIF-1α、SIRT1、 PKM2 信号通路在 AIT 发病机制中的异常激活，并通过干预通路重要靶点，抑制糖酵解激活，延缓AIT发展进程或减轻病情，为寻找AIT新的治疗靶点提供线索，为制定有效的公共卫生疾病预防策略提供理论基础。