DNA甲基化相关酶基因变异与Hp感染的交互作用对胃癌易感性影响的流行病学研究

Hp感染是DNA甲基化异常的重要诱发因素，在胃癌的发生、发展过程中起到极为重要的作用。DNA甲基化相关酶基因SNP（DNMTs、HMTs和BMD2）可能通过影响酶的活性，使个体在暴露于Hp感染等环境因素后，产生DNA甲基化水平不同，进而影响其对胃癌发生的易感性。本研究根据人类单倍体图计划提供的汉族人数据，在DNMTs、HMTs和BMD2基因上分别选取标签SNP，检测胃癌患者、萎缩性胃炎患者和健康对照人群上述基因标签SNP的基因型，比较不同基因型，单倍体型，双倍体型与胃癌和萎缩性胃炎发生的关系，并重点探讨基因-Hp感染的交互作用对胃粘膜DNA甲基化异常、萎缩性胃炎和胃癌发生所起的作用。从Hp感染诱发DNA异常甲基化阶段筛选宿主易感基因，并对易感基因多态进行功能性分析，以阐明胃癌及癌前病变的发生机制。进而从分子水平上筛选胃癌的高危人群, 开展胃癌的个体化预防，降低胃癌发病率。

Hp感染是DNA甲基化异常的重要诱发因素，在胃癌发生、发展过程中起到重要作用。本研究发现胃癌组及萎缩性胃炎组与对照组相比，Hp感染阳性率明显增高(69.1% and 75.7% vs.52.4%， P<0.001)。胃癌组及萎缩性胃炎组中血清PGII 浓度显著升高(15.9 and 13.9 vs 11.5µg/L, P < 0.001)，而PGⅠ/PG Ⅱ的比值显著降低(5.4 and 4.6 vs 8.4, P < 0.001)。多因素回归分析显示：在调整年龄和性别因素后，Hp感染和萎缩性胃炎均为胃癌发病的独立危险因素。对PTPN11基因上5个标签SNP进行分析发现在 HP 感染者中，rs12423190 与萎缩性胃炎的发生密切相关，CC 基因型携带者发生萎缩性胃炎的危险性是 CT/TT 基因型携带者的 2.47 倍（95%CI 1.13-4.55, P=0.02）。SHP-2蛋白在肿瘤组织中的表达水平显著高于正常对照组织（62.6% vs 32.5% ，P < 0.001），但表达水平与感染、分期及预后无关。DNMT1的 rs8111085、rs2288349和 rs10420321 与 Hp 感染密切相关，rs8111085 TC/CC基因型发生 HP 感染的危险性降低33%，rs10420321 AG/GG基因型发生 HP 感染的危险性降低32%，而rs2228349 AA基因型发生 HP 感染的风险增加67%。进一步的单倍体型分析也显示ATTTG 和 ATCTA单倍体型分别显示了38%和40%感染风险的增加。并且rs10420321 GG和rs8111085 CC基因型发生萎缩性胃炎的风险也分别增加了66%和67%。相似的研究结果也在DNMT3a中被发现：rs1550117 AA基因型发生感染的风险为2.08 (95%CI: 1.02-4.32)。在幽门螺杆菌感染者中 DNMT3b 的 rs6119954 的 AA 基因型发生萎缩性胃炎的危险性比 GG型降低 42%，但与胃癌的发生无关。DNMT1，DNMT3a，DNMT3b三种蛋白在肿瘤组织中的表达明显高于正常组织，多因素生存分析发现， DNMT3a表达阳性胃癌患者总生存时间较短。