钯催化的碳(sp3)-氢键内酰胺环化反应及其在生物活性分子全合成中的应用

Considering the atom-economy and application to multi-step synthesis, we try to develop a novel methodology to construct lactams chem-, regio-, and stereoselectively, through Pd(II)-catalyzed C(sp3)-H activation of readily available amides or amines, where amide or amine group was used as both directing group and building block of lactams. It paves the way for application of this new methodology to total synthesis of complex molecules with this strategy, and makes it possible to synthesize bioactive molecules with lactam skeleton directly, conveniently and atom-economically. Pregabalin and Obtusolactam-20(R)-O-[β-theve topyranosyl-(1→4)-β-cymaropyranoside]，two lactam derivated bioactive molecules, were selected as target molecules of total synthesis research. Comparing with the classical sythetic methods, we wish to exploit the possibility, advantage and atom-economy using direct C-H functionalization in total synthesis of complex moleculess, and further applications in medicinal chemistry.

基于原子经济性及多步合成应用上的考虑，以便宜、易得的酰胺或者胺为原料，通过钯催化的选择性碳-氢键活化，化学、区域、立体选择性地构建环内酰胺:酰胺和胺底物中的杂原子官能团同时作为导向基团和构建环内酰胺的合成砌块。该策略的应用，为碳(sp3)-氢官能化方法学在复杂分子全合成中的应用带来了机遇，提供了快速简单、方便有效、原子经济性地合成环内酰胺骨架天然产物的可能途径。含有环内酰胺骨架的天然产物，Pregabalin和Obtusolactam-20(R)-O-[β-thevetopyranosyl-(1→4)-β-cymaropyranosi de]，被选择作为目标产物进行全合成研究，希望通过与常规合成方法学的比较，探索碳-氢键直接官能化反应应用于复杂分子全合成的可靠性、优势以及原子经济性等特点，并为其在药物化学领域的进一步应用上的可能性提供参考。

作为生物活性分子中的重要核心骨架，杂环广泛地存在于天然产物、药物以及农药分子中。杂环骨架的高效构建是药物开发中的重要研究方向，具有可观的学术价值和应用前景。.过渡金属催化的碳-氢键官能化反应近年来逐渐成为杂环合成的重要途径，而导向基团策略在这一领域中应用最为广泛，以解决碳-氢活化中的反应活性和区域选择性问题。为解决导向基团的装载和脱除对原子和步骤经济性的影响，我们提出含杂原子导向基团同时作为合成砌块的策略，以解决复杂分子杂环骨架高效构建的问题。同时，为实现多碳-氢键的选择性官能化，我们提出通过自由基途径选择性活化碳(sp3)-氢键的策略，以实现多碳-氢键的高效串联转化：.1）.发展了首例钯催化烷基胺的碳(sp3)-氢插羰基反应，实现了环内酰胺的方便合成；产物在酸性和碱性条件下可选择性脱除不同保护基，分别得到γ-氨基酸盐酸盐或γ-内酰胺；使用该方法学为关键步骤，我们还成功实现了消旋Pregabalin的全合成。.2）.钯催化烷基胺的碳-氢插羰基反应策略被进一步拓展到碳(sp2)-氢活化体系，成功合成了大量苯并环内酰胺，并完成了Spiropachysine-20-one的不对称全合成；实现了通过不对称碳(sp2)-氢活化途径进行平行动力学拆分反应，这也是首例对映选择性平行动力学拆分反应在碳-氢活化领域的首例报道。.3）.发展了一系列铜催化、氮自由基启动的多碳-氢键的选择性官能团化反应：提出了通过自由基途径进行的碳(sp3)-氢活化新模式，成功实现了碳(sp3)-氢/碳(sp2)-氢的直接氧化偶联反应；提出通过逆[4π]电环化释放四元环张力，实现了独特的4-exo-trig环化，从苄胺出发经过[1,3]-氮迁移合成吲哚类化合物。.在NSFC（No. 21372209）基金的支持下，相关工作已发表标注本项目资助国际期刊论文21篇，包括Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、Org. Lett.、Chem. Commun.、Adv. Synth. Catal.等；项目负责人应邀在国内外学术会议上多次做报告，并获得国家自然科学基金委“优秀青年科学基金”的资助，以及中国科学院“百人计划终期评估优秀”的奖励。