惰性sp3碳-氢键活化构建氮杂环骨架的方法学研究及其在合成中的应用

Nitrogen heterocycles are very important structure units in natural products and pharmaceuticals. Despite of recent major advancement in the field of C-H functionalization, transition metal catalyzed intramolecular cyclization of non-activated C(sp3)-H bonds is an important challenge, especially for the construction of four-membered ring compounds. Until now, there is no report on asymmetric catalytic C(sp3)-H bond activation to form the chiral beta-lactams and azetidines. Recently, we developed the Pd-catalyzed intramolecular amination of beta-C(sp3)-H bonds of simple and readily available carboxamides to synthesize the beta-lactams. This project will be focused on the investigation on the construction of azaheterocycles with various skeletons, based on C(sp3)-H bond activation, including azetidines, lactams and multi-ring compounds of nitrogen-containing core. We expect to set up new catalytic systems, examine the substrate scopes, clarify the key factors that control the reactivity and selectivity of these reactions. Meanwhile, systematic studies of the effect of the complexes from the chiral ligands and transition metals on these reactions will be conducted, aiming to develop the efficient methods to prepare the chiral N-heterocycles. Based on these developments, we try to synthesize the corresponding natural products and biological active molecules, using intramolecular cyclization of C(sp3)-H bonds as the key step.

氮杂环骨架广泛存在于天然产物和药物分子中。利用经过sp3碳-氢键活化的分子内环化反应构建氮杂环化合物是碳-氢键活化领域的难点，特别是对一些高张力的四元环的合成具有很大的挑战性，尤其是以sp3碳-氢键活化的方式合成手性的Beta-内酰胺和氮杂环丁烷尚未见报道。前期工作中，本小组发展了惰性sp3碳-氢键活化构建Beta-内酰胺的方法。在此基础上，本课题将发展一系列方法通过sp3碳-氢键活化构建不同骨架类型的氮杂环化合物，如氮杂环丁烷、不同环系的内酰胺及多环系的含氮化合物，并总结反应规律，实现化学、区域和立体选择性的调控，探寻手性过渡金属络合物对反应的影响，实现sp3碳-氢键活化的不对称催化，合成手性的氮杂环化合物，并将这些方法运用到药物活性分子和天然产物的合成中。

氮杂环骨架广泛存在于天然产物和药物分子中。应用sp3碳-氢键活化的分子内环化反应构建氮杂环化合物是碳-氢键活化领域的难点，特别是对一些高张力的四元环的合成具有很大的挑战性。本小组发展了一系列钯催化的sp3碳-氢键活化的方法成功地构建了不同骨架类型的氮杂环化合物，如beta-内酰胺、delta-内酰胺、多取代的氮杂环丁烷、非对称的1,10-菲啰啉配体及多环系的含氮生物碱化合物。总结反应规律，实现化学、区域和立体选择性的调控，探寻手性过渡金属络合物对反应的影响，探索sp3碳-氢键活化的不对称催化，并将这些方法运用到药物分子和天然产物的合成中，如探索了一条高效高选择性地合成C型beta-内酰胺酶抑制剂MK-8712及4个类似物的合成，完成了药物活性分子(-)-3S-3-PPP及其类似物的合成工作。