乳腺癌他莫昔芬敏感性相关lncRNAs的筛选及功能分析

Breast cancer is one most common female malignancy worldwide. Tamoxifen is the milestone for treatment of hormone receptor positive breast cancer patients. However, tamoxifen resistance is an important reason for metastasis and poor prognosis of breast cancer. LncRNAs plays an important role in the progression and prognosis of breast cancer, but little is known about the how lncRNAs regulate the tamoxifen resistance of breast cancer. To investigate the role of lncRNAs in regulating tamoxifen resistance of breast cancer, we established tamoxifen resistance breast cell line. With lncRNA chip screening analysis, two candidate lncRNAs were identified. We further established breast cancer cell lines with interference or overexpression these two candidate lncRNAs, and reveal their molecular mechanisms and values for clinical application. The completion of this study will help to elucidate the role of candidate lncRNAs in tamoxifen resistance of breast cancer, and provide a novel molecular marker for the treatment and prognosis of breast cancer.

乳腺癌是严重威胁女性生命健康的常见恶性肿瘤之一。他莫昔芬是治疗激素受体阳性乳腺癌患者的基石，然而他莫昔芬耐药是导致患者复发转移和不良预后的重要原因。lncRNAs在乳腺癌发生进展和预后中起到重要的作用，但是目前调控乳腺癌他莫昔芬耐药的lncRNAs却知之甚少。为了筛选调控乳腺癌他莫昔芬敏感性的lncRNAs，我们首先构建了乳腺癌他莫昔芬耐药的细胞系，借助高通量芯片筛选出与他莫昔芬耐药相关的lncRNAs，结合临床标本分析，最终确定了2个候选lncRNAs作为进一步的研究对象。我们通过构建干扰和过表达lncRNAs的细胞系,从细胞学实验、动物实验和临床研究三个层面深入探讨候选lncRNAs对乳腺癌他莫昔芬敏感性的调控作用，并进一步阐明其分子机制和临床应用价值。本课题的完成，将有助于从lncRNA角度阐明乳腺癌他莫昔芬耐药的分子机制,并将为乳腺癌的治疗和预后提供新的分子标记物。

内分泌耐药是乳腺癌复发转移的重要原因之一，因此研究乳腺癌内分泌耐药的分子机制将有助于阐明激素受体阳性乳腺癌复发转移的机理，对提高疗效、改善患者预后具有重要的临床意义。他莫昔芬（TAM）是常用的治疗雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌的患者，然而，内分泌抵抗的发展是成功治疗的主要障碍。最近的研究表明，长非编码RNAs（lncRNAs）可能在调节乳腺癌内分泌抵抗中发挥重要作用。在本研究中，我们首先成功建立了他莫昔芬耐药的细胞系，通过高通量筛选出候选lncRNAs，并通过功能分析最终选中LINP1作为候选基因进行深入研究。我们发现干扰LINP1可以显著降低他莫昔芬耐药细胞系的增殖，降低其克隆形成的能力及浸润转移能力。可以增加他莫昔芬诱导的细胞凋亡。同时体内动物实验也进一步验证了体外实验结果。通过分子机制分析，我们发现LINP1对他莫昔芬的耐药与ER相关，其具体的机制有待于进一步研究。本研究阐明了LINP1在他莫昔芬耐药中的关键作用，本研究结果提示LINP1可能是乳腺癌内分泌治疗的潜在靶点。