基于LIM蛋白KyoT2的Notch信号途径阻断剂的建立及其在脑胶质瘤治疗中的作用

神经胶质瘤是中枢神经系统最常见、危害最大的恶性肿瘤。由于传统的手术、放疗、化疗疗效不佳，针对胶质瘤干细胞（GSCs）的生物治疗引起广泛关注。我们的研究和文献报道均表明，Notch信号途径对正常神经干细胞（NSCs）和GSCs的维持具有关键作用：阻断Notch 信号可"耗竭"NSCs和GSCs。然而，尽管通常使用γ-分泌酶抑制剂（GSI）可阻断Notch信号，但γ-分泌酶不是Notch信号特有的，因此寻找新的Notch信号阻断剂就具有重要的理论和实际意义。申请人证实LIM蛋白KyoT2可通过结合转录因子RBP-J阻断Notch信号。本课题拟在此基础上，观察KyoT2对GSCs增殖分化凋亡的影响，确定最小其作用基序，探讨其作用的分子机制。这些研究不仅可从理论上进一步阐明Notch信号调控GSCs的作用及分子机制，还可为以KyoT2为基础设计新型Notch信号阻断剂奠定基础，具有重要的实际意义。

神经胶质瘤是中枢神经系统最常见、危害最大的恶性肿瘤。由于传统的手术、放疗、化疗疗效不佳，针对胶质瘤干细胞（GSCs）的生物治疗引起广泛关注。我们的研究和文献报道均表明，Notch信号途径对正常神经干细胞（NSCs）和GSCs的维持具有关键作用：阻断Notch 信号可“耗竭”NSCs和GSCs。然而，尽管通常使用γ-分泌酶抑制剂（GSI）可阻断Notch信号，但γ-分泌酶不是Notch信号特有的，因此寻找新的Notch信号阻断剂就具有重要的理论和实际意义。申请人以往的研究证实LIM蛋白KyoT2可通过结合转录因子RBP-J阻断Notch信号。本课题在此基础上，观察了KyoT2在不同级别胶质瘤组织中的表达、KyoT2对胶质瘤细胞系和急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）细胞系增殖分化凋亡的影响，确定其最小其作用基序，并探讨其作用的分子机制。这些研究不仅可从理论上进一步阐明Notch信号调控GSCs和T-ALL的作用及分子机制，还为以KyoT2为基础设计新型Notch信号阻断剂奠定基础，具有重要的实际意义。