配合物对生物酶及核酸的化学动态修饰及探测

Bioenzymes and nucleic acids are the targets of anti-cancer drugs. Their chemical labeling, dynamic modification and feature detection are not only important for cancer diagnosis and treatment, but also opportunities and challenges for revealing the mechanism of biological processes and developing chemical biological methods. In this project, a series of new metallic or mixed metal complexes will be designed with histone deacetylase, carbonic anhydrase, chromosome or mitochondrial nucleic acids targeting, fluorescence (phosphorus) imaging / lifetime imaging, saturated and unsaturated coordination. We will investigate the dynamic modification and detection of biological molecules in the process of enzyme catalysis and gene expression, including their precise binding sites and modes at the molecular level, using high time-space imaging, ultra-high resolution fluorescence (phosphorus) imaging, lifetime imaging, Raman imaging, etc. to investigate the reversible changes in histone acetylation level, pH stimulation response in biological microenvironment, maintenance of metabolic respiration, functional regulation and dynamic modification of DNA transcription, etc. thus discovering new dynamic modification and recognition mechanisms, which provides new tools and models for the quantitative distribution and mechanism study of biological macromolecules’ dynamic modification. We also further study the biological effects of dynamic modification on apoptosis, autophagy and aging in the regulation of tumor cell traits, and explore potential targets and intervention molecules to accelerate the transformation from basic research to drug development.

生物酶和核酸作为抗肿瘤药物靶点，其化学标记、动态修饰和特征探测不仅对癌症诊疗有重要意义，对揭示生物过程发生机制、发展化学生物学方法更是机遇和挑战。本项目拟系统设计以组蛋白去乙酰化酶、碳酸酐酶等生物酶、染色体或线粒体核酸为靶向、具有荧（磷）光及其寿命成像、饱和及非饱和配位的金属或混金属新型配合物，在酶催化、基因表达等过程开展其对生物分子的动态修饰和探测，包括在分子水平确定它们的精准结合位点和模式、利用高时间空间成像、超高分辨荧（磷）光成像、寿命成像、拉曼成像等技术研究组蛋白乙酰化水平可逆变化、生物微环境pH刺激响应、代谢呼吸维持、DNA复制、转录、翻译影响等修饰后的功能调控和动态检测，发现新型动态修饰及识别新机制，为生物大分子动态修饰的分布量化和机制研究提供具有化学特征的新工具和新模式。进一步研究动态修饰在肿瘤细胞性状调控中的凋亡、自噬、衰老等生物学效应，同时发掘潜在应用的靶标和干预分子。

生物酶和核酸作为抗肿瘤药物靶点，其化学标记、动态修饰和特征探测对揭示肿瘤发生机制、发展新诊疗方法有重要意义，而配合物因金属离子的电子结构、空间几何构型、分子与离子的配位多样性以及其自身的可变价态、重原子效应、催化特性等使得其在本研究中而发挥独特作用。研究配合物如何对生物酶及核酸等生物分子或组织进行动态修饰和探测及阐明其生物学调控机制是科学工作者们非常关注的重要科学问题。本项目自2019年立项开展研究以来，发现金属离子在配合物对生物大分子的动态修饰和化学干预时发挥了中心作用，取得了如下预期的研究成果：1）发展一系列具有优异光学性能的铂类和非铂类配合物，进行核酸和蛋白酶的化学修饰研究，进一步在精准探测和成像技术上有所创新，在诱导生物大分子化学修饰的同时进行原位实时的动态检测与成像，为生物大分子动态修饰和调控的机制研究提供具有化学特征的新工具和新模式，并发现新型的动态修饰和识别新机制。2）外源性金属配合物对肿瘤治疗表现出新机制，可成为新策略，针对肿瘤演进过程中肿瘤药物靶点（如核酸、组蛋白去乙酰化酶、碳酸酐酶、激酶等）的构成与特征，围绕金属配合物靶向能力的控制因素、生物大分子动态探测的关键技术、癌症与生物大分子动态修饰的关系等关键问题开展工作，获得针对动态修饰的新药物靶标、新的靶向干预策略和相应的干预小分子或配合物，针对自噬、焦亡、免疫原性细胞死亡等细胞程序性死亡来对肿瘤疾病进行化学干预。发表SCI收录论文38篇，其中影响因子大于15的论文23篇，获国家授权发明专利2件，培养博士毕业生11人、硕士生3人、博士后2人。