金属酶与活性模拟物的结构杂化及生物医学功能研究

在生命有机体中，过量有害的超氧离子和过氧化氢等活性氧物质必须通过超氧化物歧化酶和过氧化氢酶共同催化才能彻底清除，否则都可能会生成危害性更强的羟自由基。因此，任何单一功能的模拟物，即使其催化性能优越，在临床医学中的实际应用也会遭遇这一关键性难题。本项目拟在过氧化氢金属酶重组和超氧化物歧化酶模拟所取得的最新成就的基础上，通过对过氧化氢酶及相关的天然金属酶与超氧化物歧化酶模拟物进行连接，构建金属酶-模拟物复合体，开展一种金属酶与另一种同系金属酶模拟物的结构杂化，探索过氧化氢酶活性中心-血红素与超氧化物歧化酶模拟物连接方法及其与脱辅基金属酶重组杂化的途径，研究杂化金属酶的结构、性质和功能及其关系，在分子水平和细胞层次上探讨杂化金属酶的生物医学特性及其对活性氧物质的清除能力。为获得具有临床使用价值的高效活性氧物质清除剂作为抗衰老等疾病治疗的潜在药物，提供新的解决方案。

开展以核酸为靶向的新型金属配合物或无机材料的生物医学功能研究一直是生物无机化学的热点领域，本项目自立项以来，开展了以稳定核酸G-四链体、抑制端粒酶活性、运载小干扰RNA、水解双链核酸磷酸酯键的无机-有机杂化配合物及材料的生物医学功能研究，取得研究成果如下：1）运用结构杂化和配位组装的方法，获得一系列新型铂配合物，系统地开展了它们对核酸G-四链体DNA及相关酶和基因的作用和生物医学功能研究。总结了不同几何构型的多核铂配合物与G-四链体DNA相互作用的规律：发现Y-形三核铂配合物有效靶向人体端粒混合型G-四链体DNA、有效抑制端粒酶活性、促进端粒长度的缩短以及卟啉桥联X-形四核铂配合物解旋c-myc基因启动子G-四链体、具有增强基因表达的能力，为新型铂配合物在基因水平上辅助治疗肿瘤等重大疾病找到了细胞水平上的依据。2）开展小干扰RNA（siRNA）结合氨基酸偶联环糊精杂化的量子点进行基因治疗及化疗联合治疗的初步研究，系统评价了上述系列无机-有机杂化量子点的荧光量子产率和生物相容性，筛选出多种生物相容性好、siRNA转染效率和基因沉默效率较高、并且能实时稳定地追踪运载过程的无机纳米药物载体，首次将多功能化量子点运用到联合治疗领域，研究了药物的释放机制、联合治疗中协同作用机理，评价了在上述多功能量子点载体协助下基因药物与化疗药物联合治疗效果。3）运用超分子化学理论和方法，探索了核酸磷酸酯键高效水解的新途径和机制。通过发展一组能高效水解DNA/RNA小分子替代物中磷酸酯键的金属-环糊精配合物，研究其作为磷酸二酯酶模型物的构效关系。通过调控模型物结构，使其与底物在形状、尺寸、静电和疏水作用等方面高度匹配，揭示了天然金属核酸酶中金属离子之间、金属离子与弱相互作用力之间的协同催化机制。. 本项目执行期间已在Biomaterials, Chem Commun, Chem - Eur J等国际学术刊物上发表论文32篇，被Chem Rev, Chem Soc Rev, Nano Today等重要刊物引用评述。申请中国发明专利5件，授权1件，申请PCT国际专利3件，编写著作2部。在国内外学术会议作邀请报告10次，培养了博士生8名，硕士生6名。结合早期研究，获省部级科技成果一等奖1项（第一完成人），获国家级科技成果二等奖1项（第一完成人）。