抗菌药经胃粘膜的转运机制对幽门螺杆菌根除的影响

Hp根除率下降是当代消化科临床面临的突出问题。Hp定植在胃粘膜层，根据抗菌药的药动学/药效学模型，抗菌药跨胃粘膜转运应影响着Hp的根除效果。药物胃内的转运分布理应成为研究的重要环节。但查阅文献，从该药物治疗学角度研究Hp根除却鲜有报道。本项目前期临床试验显示胃内抗菌药浓度与Hp根除效果之间可能存在相关性；探讨了阿莫西林、左氧氟沙星胃内的转运特征，并推断左氧氟沙星胃内存在主动转运可能。为此，本研究首先扩大临床患者样本量，采用内窥镜取材、HPLC检测等方法，进一步证实药物跨胃粘膜转运影响着Hp根除；其次在大鼠模型中，采用Ussing系统、药物转运体工具药等，明确主要抗菌药跨胃粘膜转运的方式，及参与其中的药物转运体。本研究将为临床提供常用抗菌药抗Hp的药动/药效学数据，同时打开了胃黏膜药物转运体研究，丰富胃肠道药物转运研究体系，为将来开发以药物转运体为基础的靶向给药系统及新剂型提供重要的实验基础

幽门螺杆菌（Hp）根除率下降是当代消化科临床面临的突出问题。Hp定植在胃粘膜层，根据抗菌药的药动学/药效学模型，本课题将抗菌药跨胃粘膜转运方式及其机制作为研究的重要环节。通过近三年的研究，课题组完成了课题全部内容（1）在临床HP感染阳性慢性胃炎患者中，完成了胃内局部抗菌药浓度与Hp根除效果之间相关性的研究。结果表明Hp根除成功患者胃粘膜内左氧氟沙星的药物浓度明显高于Hp根除失败患者。（2）在胃内药物转运分布的在体大鼠模型中，完成了药物跨胃粘膜转运研究的在体动物实验，结果提示左氧在大鼠跨胃黏膜转运可能存在主动转运过程；左氧氟沙星联合质子泵抑制剂对左氧氟沙星胃内转运分布影响不明显。（3）在人胃粘膜表皮细胞GES-1和胃癌细胞MGC80-3细胞中完成了左氧氟沙星摄取特征研究，结果表明左氧氟沙星通过转运蛋白介导的方式进入两种细胞内，P-糖蛋白可能参与了左氧氟沙星在GES-1细胞中的摄取过程；P-糖蛋白参与了左氧氟沙星在MGC80-3细胞中的摄取过程。（4）在离体动物试验Ussing模型中，完成了药物跨胃粘膜转运研究，结果表明P-糖蛋白参与左氧氟沙星跨胃黏膜转运过程，而有机阳离子转运体不参与左氧氟沙星跨胃黏膜转运过程.综上，课题组完成了本课题内全部预期内容，解决了主要的关键问题，达到了研究目标，包括证实了人胃内局部的左氧氟沙星浓度与Hp根除效果之间存在相关性，Hp根除成功患者胃粘膜内左氧氟沙星的药物浓度明显增高。在左氧氟沙星跨胃粘膜转运研究的在体离体动物实验和人胃粘膜细胞实验中，均发现左氧氟沙星胃的跨膜转运为转运蛋白介导的方式，参与其中的转运体主要是P糖蛋白。本研究为临床提供了左氧氟沙星抗Hp的药动/药效学数据，证实了药物胃粘膜局部浓度与抗Hp效能密切相关。本研究对胃黏膜药物转运体进行了初步探讨，充实了胃肠道药物转运研究体系；同时为将来开发以药物转运体为基础的靶向给药系统提供重要的实验方向，例如以左氧氟沙星为载体的主动转运给药系统。课题组以此发表文章11篇，其中核心期刊10篇，SCI文章1篇，另有2篇英文论文在投稿中；同时培养3名硕士研究生毕业。